Impacto de la metilación del promotor de O6-metilguanina-DNA metiltransferasa (MGMT) y la expresión de MGMT en pacientes con sarcoma tratados con dacarbazina (MGMT) (MGMT)

Los sarcomas comprenden un grupo de tumores malignos raros que son difíciles de tratar. La incidencia de sarcoma es de 15 000 al año en los EE. UU. [1] con una alta tasa de letalidad. Hasta una cuarta parte de los pacientes con sarcomas presentan enfermedad metastásica, y hasta la mitad de los pacientes que presentan enfermedad localmente avanzada desarrollan metástasis a pesar de la resección quirúrgica y la radioterapia. Las quimioterapias estándar (doxorrubicina, ifosfamida, gemcitabina y docetaxel) tienen una actividad modesta con tasas de respuesta de agente único y combinación de 10%-20% y 17%-40%, respectivamente.

Para los pacientes con sarcomas primarios de tejidos blandos, la cirugía con o sin radioterapia puede ofrecer una cura, pero casi la mitad de los pacientes recurren y eventualmente mueren, con una mediana de supervivencia estimada de 12 a 15 meses. Como resultado, el tratamiento de la enfermedad metastásica o irresecable con agentes citotóxicos a menudo se administra con fines paliativos más que curativos. Estos agentes citotóxicos a menudo incorporan regímenes basados ​​en antraciclina o gemcitabina como tratamiento de primera línea. Otros agentes, como la dacarbazina y la ifosfamida, solo muestran una mejoría clínica en la tasa de respuesta general y la supervivencia libre de progresión (PFS), sin un beneficio significativo en la supervivencia general. Además, a pesar de la SLP superior observada con estas terapias citotóxicas convencionales, están plagadas de toxicidades graves y los altos costos asociados, una carga tanto para los pacientes como para los sistemas de atención médica. Hasta hace poco tiempo, se disponía de un número limitado de fármacos para estos pacientes. La doxorrubicina y la ifosfamida son agentes con actividad bien establecida que, administrados secuencialmente o en combinación, constituyen el tratamiento estándar del STB avanzado. La dacarbazina (DTIC) también es un fármaco con alguna actividad clásicamente conocida. Sin embargo, los resultados obtenidos con el uso de estos agentes estándar siguen siendo desalentadores, con una mediana de supervivencia general (SG) cercana a los 12 meses.

En el estudio aleatorizado de fase II que compara gemcitabina más dacarbazina versus dacarbazina sola en pacientes con sarcoma de tejido blando previamente tratado, el estudio del Grupo Español de Investigación en Sarcomas mostró que la combinación de gemcitabina y DTIC es activa y bien tolerada en pacientes con STB, proporcionando en este ensayo aleatorizado de fase II superó la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general que la DTIC sola. Este régimen constituye una valiosa alternativa terapéutica para estos pacientes.

Recientes ensayos clínicos de fase III han confirmado la eficacia de la dacarbazina en el subgrupo de leiomiosarcoma.

Así, a pesar de los nuevos fármacos como la eribulina, la trabectedina o la inmunoterapia, la dacarbazina sigue siendo uno de los fármacos más importantes en el panorama terapéutico de los sarcomas, registrando en series heterogéneas de casos que incluyen liposarcomas y leiomiosarcomas una PFS m 2 ms y una OS m 12 ms, con 10% RR y 60% DCR aproximadamente.

El aumento de la desintoxicación, la activación de las vías antiapoptóticas generales y la activación de los mecanismos de reparación también representan mecanismos de resistencia más generales a los agentes alquilantes, como la dacarbazina y la temozolomida. . Uno de estos mecanismos de resistencia más generales es la enzima reparadora del ADN O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT).

MGMT transfiere grupos metilo de la posición O6 del ADN de guanineína a un residuo de cisteína en su sitio activo, inactivando así a MGMT. Las moléculas de MGMT inactivadas son ubiquitinadas y degradadas por el proteasoma. Si el grupo metilo no se elimina de la guanina, la guanina puede emparejarse con la timina durante la replicación del ADN, lo que conduce a la transición de guanina-citosina a adenina-timina. También puede ocurrir el entrecruzamiento con la citosina y la inhibición de la replicación del ADN, lo que conduce a la muerte celular apoptótica debido a la reparación insuficiente del ADN de mutaciones puntuales o incluso aberraciones cromosómicas y la subsiguiente pérdida de la función de la proteína. Los cambios epigenéticos también pueden inactivar MGMT por metilación del promotor del gen MGMT asociado. Los datos de ensayos clínicos de pacientes con glioblastoma demostraron una fuerte correlación entre la metilación del promotor MGMT y una supervivencia significativamente prolongada.

Aunque este impacto clínico bien establecido de la MGMT también puede implicar la radioterapia y una variedad de agentes alquilantes, el estado de metilación del promotor de la MGMT o la actividad de la MGMT se usa hoy en día casi como un sinónimo para predecir el resultado de los pacientes con glioblastoma que reciben quimioterapia con temozolomida. La temozolomida es un derivado animidazotetrazina de la dacarbazina. La temozolomida y la dacarbazina son profármacos que se activan in vivo con el mismo compuesto activo, monometil triazeno imidazol carboxamida (MTIC). MTIC es un compuesto alquilante que actúa principalmente por generación de O6-metilguanina. Mientras que la temozolomida se usa principalmente para el tratamiento de gliomas malignos y melanomas, la darcarbazina representa un agente quimioterapéutico eficaz para el tratamiento de sarcomas metastásicos, localmente avanzados y agresivos y progresivos.

Por lo tanto, el criterio principal de valoración del presente proyecto será investigar si la actividad de MGMT o la metilación del promotor de MGMT también pueden representar un marcador predictivo de la sensibilidad a la dacarbazina de los sarcomas.

Retrospectivamente, se analizará la expresión de MGMT en el presente estudio y el estado de metilación del promotor de MGMT en una muestra histológica de 80 pacientes (LMS y SFT) en correlación con su sensibilidad al tratamiento con dacarbazina. En particular, el objetivo es demostrar que la metilación del promotor MGMT se correlaciona con los resultados del tratamiento con dacarbazina, estudiados en términos de tasa de respuesta y pronóstico.