O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶 (MGMT) 启动子甲基化和 MGMT 表达对达卡巴嗪治疗的肉瘤患者 (MGMT) 的影响 (MGMT)

肉瘤包括一组难以治疗的罕见恶性肿瘤。 在美国，肉瘤的发病率每年为 15,000 例 [1]，病死率很高。 多达四分之一的肉瘤患者出现转移性疾病，多达一半的局部晚期疾病患者尽管进行了手术切除和放疗，但仍发生转移。 标准化疗（多柔比星、异环磷酰胺、吉西他滨和多西紫杉醇）具有适度的活性，单药和联合治疗的反应率分别为 10%-20% 和 17%- 40%。

对于原发性软组织肉瘤患者，手术加或不加放疗均可治愈，但近一半患者会复发并最终死亡，估计中位生存期为 12 至 15 个月。 因此，用细胞毒性药物治疗转移性或不可切除的疾病通常是为了姑息而不是治愈目的。 这些细胞毒性药物通常结合以蒽环类药物或吉西他滨为基础的方案作为一线治疗。 其他药物，如达卡巴嗪和异环磷酰胺，仅在总体反应率和无进展生存期 (PFS) 方面显示出临床改善，而在总体生存期方面没有显着益处。 此外，尽管使用这些传统的细胞毒性疗法观察到优异的 PFS，但它们充满了严重的毒性和随之而来的高成本，这对患者和医疗保健系统都是一种负担。 直到最近，可用于这些患者的药物数量有限。 多柔比星和异环磷酰胺是具有公认活性的药物，顺序给药或联合给药构成了晚期 STS 的标准治疗。 达卡巴嗪 (DTIC) 也是一种具有一些经典已知活性的药物。 然而，使用这些标准药物获得的结果仍然令人失望，中位总生存期 (OS) 接近 12 个月。

在比较吉西他滨联合达卡巴嗪与单独达卡巴嗪治疗先前治疗过的软组织肉瘤患者的随机 II 期研究中，西班牙肉瘤研究小组表明，吉西他滨和 DTIC 的组合在 STS 患者中有效且耐受性良好，提供该 II 期随机试验的无进展生存期和总生存期优于单独使用 DTIC。 该方案对这些患者构成了有价值的治疗选择。

最近的 III 期临床试验证实了达卡巴嗪在平滑肌肉瘤亚组中的疗效。

因此，尽管有艾日布林、曲贝替定或免疫疗法等新药，达卡巴嗪仍然是肉瘤治疗领域最重要的药物之一，在包括脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤在内的非均质病例系列中登记，m PFS 2 ms 和 m OS 12 ms，大约 10% RR 和 60% DCR。

解毒作用增强、一般抗细胞凋亡途径的激活和修复机制的激活也代表了对烷基化剂（如达卡巴嗪和替莫唑胺）的更普遍的耐药机制。 . 这些更普遍的耐药机制之一是 DNA 修复酶 O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶 (MGMT)。

MGMT 将甲基从鸟嘌呤 DNA 的 O6 位置转移到其活性位点的半胱氨酸残基，从而使 MGMT 本身失活。 失活的 MGMT 分子被蛋白酶体泛素化和降解。 如果未从鸟嘌呤中去除甲基，鸟嘌呤可在 DNA 复制过程中与胸腺嘧啶配对，从而导致鸟嘌呤-胞嘧啶转变为腺嘌呤-胸腺嘧啶。 还可能发生与胞嘧啶的交联和DNA复制的抑制，由于点突变的DNA修复不足甚至染色体畸变和随后的蛋白质功能丧失而导致凋亡细胞死亡。 表观遗传变化也可以通过相关 MGMT 基因启动子的甲基化使 MGMT 失活。 来自胶质母细胞瘤患者的临床试验数据表明，MGMT 启动子的甲基化与显着延长的生存期之间存在很强的相关性。

尽管 MGMT 的这种公认的临床影响也可能涉及放疗和各种烷化剂，但 MGMT 启动子的甲基化状态或 MGMT 活性如今几乎同义地用作接受替莫唑胺化疗的胶质母细胞瘤患者结果的预后预测指标。 替莫唑胺是达卡巴嗪的咪唑并四嗪衍生物。 替莫唑胺和达卡巴嗪都是前体药物，它们在体内被激活为相同的活性化合物，即单甲基三氮唑咪唑甲酰胺 (MTIC)。 MTIC 是一种烷基化化合物，主要通过生成 O6-甲基鸟嘌呤发挥作用。 替莫唑胺主要用于治疗恶性神经胶质瘤和黑色素瘤，而达卡巴嗪则是一种有效的化疗药物，可用于治疗侵袭性和进行性、局部晚期和转移性肉瘤。

因此，本项目的主要终点将是研究 MGMT 活性或 MGMT 启动子甲基化是否也可以代表肉瘤达卡巴嗪敏感性的预测标记。

回顾性分析本研究中 MGMT 的表达和 MGMT 启动子在 80 名患者（LMS 和 SFT）的组织学样本中的甲基化状态与其对达卡巴嗪治疗的敏感性相关。 特别是，目的是证明 MGMT 启动子甲基化与达卡巴嗪治疗结果相关，在反应率和预后方面进行了研究。