Einfluss der Methylierung des O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Promotors und der MGMT-Expression auf mit Dacarbazin behandelte Sarkompatienten (MGMT) (MGMT)

Sarkome umfassen eine Gruppe seltener bösartiger Erkrankungen, die schwierig zu behandeln sind. Die Inzidenz von Sarkomen beträgt in den USA jährlich 15.000 [1] mit einer hohen Sterblichkeitsrate. Bis zu einem Viertel der Patienten mit Sarkomen mit metastasierter Erkrankung und bis zu der Hälfte der Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung entwickeln trotz chirurgischer Resektion und Strahlentherapie Metastasen. Standard-Chemotherapien (Doxorubicin, Ifosfamid, Gemcitabin und Docetaxel) haben eine mäßige Aktivität mit Ansprechraten von 10 % bis 20 % als Einzelwirkstoff und Kombinationen von 17 % bis 40 %.

Bei Patienten mit primären Weichteilsarkomen kann eine Operation mit oder ohne Strahlentherapie eine Heilung bieten, aber fast die Hälfte der Patienten tritt erneut auf und stirbt schließlich, mit einer geschätzten mittleren Überlebenszeit von 12 bis 15 Monaten . Infolgedessen wird die Behandlung einer metastatischen oder inoperablen Erkrankung mit zytotoxischen Mitteln oft zu palliativen und nicht zu heilenden Zwecken gegeben. Diese zytotoxischen Wirkstoffe umfassen häufig Anthracyclin- oder Gemcitabin-basierte Behandlungsschemata als Erstlinienbehandlung. Andere Wirkstoffe wie Dacarbazin und Ifosfamid zeigen nur eine klinische Verbesserung der Gesamtansprechrate und des progressionsfreien Überlebens (PFS), ohne signifikanten Vorteil beim Gesamtüberleben. Darüber hinaus sind diese konventionellen zytotoxischen Therapien trotz eines überlegenen PFS, das bei diesen herkömmlichen zytotoxischen Therapien beobachtet wird, mit schwerwiegenden Toxizitäten und damit verbundenen hohen Kosten behaftet, was sowohl für die Patienten als auch für die Gesundheitssysteme eine Belastung darstellt. Bis vor kurzem stand für diese Patienten eine begrenzte Anzahl von Medikamenten zur Verfügung. Doxorubicin und Ifosfamid sind Wirkstoffe mit gut etablierter Aktivität, die nacheinander oder in Kombination die Standardbehandlung des fortgeschrittenen STS darstellen. Dacarbazin (DTIC) ist ebenfalls ein Medikament mit einigen klassisch bekannten Aktivitäten. Die mit diesen Standardmitteln erzielten Ergebnisse bleiben jedoch enttäuschend, mit einem medianen Gesamtüberleben (OS) von fast 12 Monaten.

In der randomisierten Phase-II-Studie zum Vergleich von Gemcitabin plus Dacarbazin versus Dacarbazin allein bei Patienten mit zuvor behandeltem Weichgewebesarkom zeigte die Studie der A Spanish Group for Research on Sarcomas, dass die Kombination von Gemcitabin und DTIC bei Patienten mit STS wirksam und gut verträglich ist und in Diese randomisierte Phase-II-Studie war dem progressionsfreien Überleben und dem Gesamtüberleben überlegen als DTIC allein. Dieses Regime stellt eine wertvolle therapeutische Alternative für diese Patienten dar.

Jüngste klinische Phase-III-Studien haben die Wirksamkeit von Dacarbazin in der Leiomyosarkom-Untergruppe bestätigt.

So bleibt Dacarbazin trotz neuer Medikamente wie Eribulin, Trabectedin oder Immuntherapie immer noch eines der wichtigsten Medikamente in der therapeutischen Landschaft von Sarkomen und registriert in aeterogenen Fallserien, einschließlich Liposarkome und Leiomiosarkome, bei m PFS 2 ms und bei m OS 12 ms 10 % RR und 60 % DCR ungefähr.

Erhöhte Entgiftung, Aktivierung allgemeiner antiapoptotischer Wege und die Aktivierung von Reparaturmechanismen stellen auch solche allgemeineren Resistenzmechanismen gegenüber alchylierenden Mitteln wie Dacarbazin und Temozolomid dar. . Einer dieser allgemeineren Resistenzmechanismen ist das DNA-Reparaturenzym O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT).

MGMT überträgt Methylgruppen von der O6-Position der Guaninin-DNA auf einen Cysteinrest in seinem aktiven Zentrum, wodurch MGMT selbst inaktiviert wird. Inaktivierte MGMT-Moleküle werden ubiquitiniert und durch das Proteasom abgebaut. Wenn die Methylgruppe nicht von Guanin entfernt wird, kann sich Guanin während der DNA-Replikation mit Thymin paaren, was zum Übergang von Guanin-Cytosin zu Adenin-Thymin führt. Quervernetzung mit Cytosin und Hemmung der DNA-Replikation können ebenfalls auftreten, was zu apoptotischem Zelltod aufgrund unzureichender DNA-Reparatur von Punktmutationen oder sogar Chromosomenaberrationen und nachfolgendem Verlust der Proteinfunktion führt. Epigenetische Veränderungen können MGMT auch durch Methylierung des zugehörigen MGMT-Genpromotors inaktivieren. Daten aus klinischen Studien von Patienten mit Glioblastom zeigten eine starke Korrelation zwischen der Methylierung des MGMT-Promotors und einem signifikant verlängerten Überleben.

Obwohl diese gut etablierte klinische Wirkung von MGMT auch eine Strahlentherapie und eine Vielzahl von Alkylierungsmitteln beinhalten kann, wird der Methylierungsstatus des MGMT-Promotors oder der MGMT-Aktivität heutzutage fast synonym als prognostischer Prädiktor für das Ergebnis von Glioblastompatienten verwendet, die sich einer Chemotherapie mit Temozolomid unterziehen. Temozolomid ist ein Animidazotetrazin-Derivat von Dacarbazin. Temozolomid und Dacarbazin sind beides Prodrugs, die in vivo durch denselben Wirkstoff, Monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC), aktiviert werden. MTIC ist eine alkylierende Verbindung, die hauptsächlich durch die Bildung von O6-Methylguanin wirkt. Während Temozolomid hauptsächlich zur Behandlung maligner Gliome und Melanome eingesetzt wird, stellt Darcarbazin ein wirksames Chemotherapeutikum zur Behandlung von aggressiven und progredienten, lokal fortgeschrittenen und metastasierten Sarkomen dar.

Daher wird der primäre Endpunkt des vorliegenden Projekts die Untersuchung sein, ob die MGMT-Aktivität oder die Methylierung des MGMT-Promotors auch einen prädiktiven Marker für die Dacarbazin-Empfindlichkeit von Sarkomen darstellen kann.

Retrospektiv wird in der vorliegenden Studie die Expression von MGMT und der Methylierungsstatus des MGMT-Promotors in einer histologischen Stichprobe von 80 Patienten (LMS und SFT) in Korrelation mit ihrer Sensitivität für die Behandlung mit Dacarbazin analysiert. Insbesondere soll gezeigt werden, dass die Methylierung des MGMT-Promotors mit den Behandlungsergebnissen von Dacarbazin korreliert, die im Hinblick auf Ansprechrate und Prognose untersucht wurden.