Impact de la méthylation du promoteur O6-méthylguanine-ADN méthyltransférase (MGMT) et de l'expression de MGMT sur les patients atteints de sarcome traités à la dacarbazine (MGMT) (MGMT)

Les sarcomes comprennent un groupe de tumeurs malignes rares qui sont difficiles à traiter. L'incidence du sarcome est de 15 000 par an aux États-Unis [1] avec un taux de létalité élevé. Jusqu'à un quart des patients atteints de sarcomes présentent une maladie métastatique, et jusqu'à la moitié des patients qui présentent une maladie localement avancée développent des métastases malgré la résection chirurgicale et la radiothérapie. Les chimiothérapies standard (doxorubicine, ifosfamide ; gemcitabine et docétaxel) ont une activité modeste avec des taux de réponse en monothérapie et en association de 10 % à 20 % et de 17 % à 40 %, respectivement .

Pour les patients atteints de sarcomes primaires des tissus mous, la chirurgie avec ou sans radiothérapie peut offrir une guérison, mais près de la moitié des patients récidivent et finissent par mourir, avec une survie médiane estimée de 12 à 15 mois . En conséquence, le traitement de la maladie métastatique ou non résécable avec des agents cytotoxiques est souvent administré à des fins palliatives plutôt que curatives. Ces agents cytotoxiques intègrent souvent des régimes à base d'anthracycline ou de gemcitabine comme traitement de première intention. D'autres agents tels que la dacarbazine et l'ifosfamide ne montrent qu'une amélioration clinique du taux de réponse global et de la survie sans progression (PFS), sans bénéfice significatif en termes de survie globale. De plus, malgré une SSP supérieure observée avec ces thérapies cytotoxiques conventionnelles, elles sont lourdes de toxicités graves et des coûts élevés qui en découlent, un fardeau pour les patients et les systèmes de soins de santé. Jusqu'à récemment, un nombre limité de médicaments étaient disponibles pour ces patients. La doxorubicine et l'ifosfamide sont des agents à l'activité bien établie qui, administrés séquentiellement ou en association, constituent le traitement standard du STS avancé. La dacarbazine (DTIC) est également un médicament avec une activité classiquement connue. Les résultats obtenus en utilisant ces agents standards restent cependant décevants, avec une médiane de survie globale (SG) proche de 12 mois.

Dans l'étude randomisée de phase II comparant la gemcitabine plus la dacarbazine à la dacarbazine seule chez des patients atteints de sarcome des tissus mous précédemment traités, l'étude du groupe espagnol de recherche sur les sarcomes a montré que l'association de la gemcitabine et du DTIC est active et bien tolérée chez les patients atteints de STS, fournissant en cet essai randomisé de phase II est supérieur à la survie sans progression et à la survie globale par rapport au DTIC seul. Ce régime constitue une alternative thérapeutique intéressante pour ces patients.

De récents essais cliniques de phase III ont confirmé l'efficacité de la dacarbazine dans le sous-groupe des léiomyosarcomes.

Ainsi, malgré de nouveaux médicaments tels que l'éribuline, la trabectédine ou l'immunothérapie, la dacarbazine reste toujours l'un des médicaments les plus importants dans le paysage thérapeutique des sarcomes, s'inscrivant dans des séries de cas aétérogènes comprenant des liposarcomes et des léiomiosarcomes a m PFS 2 ms et a m OS 12 ms , avec 10% RR et 60% DCR environ.

Une détoxification accrue, l'activation des voies anti-apoptotiques générales et l'activation des mécanismes de réparation représentent également des mécanismes de résistance plus généraux aux agents alchylants, comme la dacarbazine et le témozolomide. . L'un de ces mécanismes de résistance plus généraux est l'enzyme de réparation de l'ADN O6-méthylguanine-ADN méthyltransférase (MGMT).

MGMT transfère des groupes méthyle de la position O6 de l'ADN de guanineine à un résidu de cystéine dans son site actif, inactivant ainsi MGMT lui-même. Les molécules MGMT inactivées sont ubiquitinées et dégradées par le protéasome. Si le groupe méthyle n'est pas éliminé de la guanine, la guanine peut s'apparier avec la thymine pendant la réplication de l'ADN, ce qui conduit à la transition de la guanine-cytosine à l'adénine-thymine. Une réticulation avec la cytosine et une inhibition de la réplication de l'ADN peuvent également se produire, entraînant la mort cellulaire apoptotique due à une réparation insuffisante de l'ADN des mutations ponctuelles ou même des aberrations chromosomiques et une perte subséquente de la fonction protéique. Les modifications épigénétiques peuvent également inactiver MGMT par méthylation du promoteur du gène MGMT associé. Les données des essais cliniques de patients atteints de glioblastome ont démontré une forte corrélation entre la méthylation du promoteur MGMT et une survie significativement prolongée.

Bien que cet impact clinique bien établi de MGMT puisse également impliquer la radiothérapie et une variété d'agents alkylants, le statut de méthylation du promoteur MGMT ou de l'activité MGMT est aujourd'hui presque synonyme de prédicteur pronostique de l'issue des patients atteints de glioblastome subissant une chimiothérapie avec témozolomide. Le témozolomide est un dérivé animidazotetrazine de la dacarbazine. Le témozolomide et la dacarbazine sont tous deux des promédicaments activés in vivo par le même composé actif, le monométhyltriazénoimidazole carboxamide (MTIC). Le MTIC est un composé alkylant qui agit principalement par génération de O6-méthylguanine. Alors que le témozolomide est principalement utilisé pour le traitement des gliomes malins et des mélanomes, la darcarbazine représente un agent chimiothérapeutique efficace pour le traitement des sarcomes agressifs et progressifs, localement avancés et métastatiques.

Ainsi, le principal objectif du présent projet sera d'étudier si l'activité MGMT ou la méthylation du promoteur MGMT peuvent également représenter un marqueur prédictif de la sensibilité à la dacarbazine des sarcomes.

Rétrospectivement, seront analysés l'expression de MGMT dans la présente étude et le statut de méthylation du promoteur MGMT dans un échantillon hystologique de 80 patients (LMS et SFT) en corrélation avec leur sensibilité au traitement par la dacarbazine. En particulier, l'objectif est de démontrer que la méthylation du promoteur MGMT est corrélée aux résultats du traitement à la dacarbazine, étudiés en termes de taux de réponse et de pronostic.