Virkning av O6-metylguanin-DNA-metyltransferase (MGMT)-promoter-metylering og MGMT-uttrykk på Dacarbazin-behandlede sarkompasienter (MGMT) (MGMT)

Sarkomer omfatter en gruppe sjeldne maligniteter som er utfordrende å behandle. Forekomsten av sarkom er 15 000 årlig i USA [1] med høy dødelighet. Opptil en fjerdedel av pasientene med sarkomer har metastatisk sykdom, og opptil halvparten av pasientene med lokalt avansert sykdom utvikler metastaser til tross for kirurgisk reseksjon og strålebehandling. Standard kjemoterapi (doksorubicin, ifosfamid; gemcitabin og docetaxel) har beskjeden aktivitet med enkeltmiddel- og kombinasjonsresponsrater på henholdsvis 10%-20% og 17%-40%.

For pasienter med primære bløtvevssarkomer kan kirurgi med eller uten strålebehandling tilby en kur, men nesten halvparten av pasientene kommer tilbake og dør til slutt, med en estimert median overlevelse på 12 til 15 måneder. Som et resultat blir behandling av metastatisk eller ikke-opererbar sykdom med cellegift ofte gitt for lindrende snarere enn kurative formål. Disse cytotoksiske midlene inneholder ofte antracyklin- eller gemcitabinbaserte regimer som en førstelinjebehandling. Andre midler som dacarbazin og ifosfamid viser kun klinisk forbedring i total responsrate og progresjonsfri overlevelse (PFS), uten signifikant fordel i total overlevelse. Dessuten, til tross for overlegen PFS observert med disse konvensjonelle cytotoksiske terapiene, er de fulle av alvorlig toksisitet og medfølgende høye kostnader, en byrde for både pasienter og helsevesen. Inntil nylig har et begrenset antall medikamenter vært tilgjengelig for disse pasientene. Doxorubicin og ifosfamid er midler med veletablert aktivitet som, gitt sekvensielt eller i kombinasjon, utgjør standardbehandlingen av avansert STS. Dacarbazin (DTIC) er også et medikament med en viss klassisk kjent aktivitet. Resultatene oppnådd ved bruk av disse standardmidlene er imidlertid fortsatt skuffende, med en median total overlevelse (OS) nær 12 måneder.

I den randomiserte fase II-studien som sammenligner Gemcitabin Plus Dacarbazine Versus Dacarbazine alene hos pasienter med tidligere behandlet bløtvevssarkom, viste en spansk gruppe for forskning på sarkomstudier at kombinasjonen av gemcitabin og DTIC er aktiv og godt tolerert hos pasienter med STS, denne randomiserte fase II-studien overlegen progresjonsfri overlevelse og total overlevelse enn DTIC alene. Dette regimet utgjør et verdifullt terapeutisk alternativ for disse pasientene.

Nylige fase III kliniske studier har bekreftet effekten av dacarbazin i leiomyosarcoma-undergruppen.

Så til tross for nye medikamenter som eribulin, trabectedin eller immunterapi, er dacarbazin fortsatt et av de viktigste legemidlene i det terapeutiske landskapet av sarkomer, og registreres i serier av eterogene tilfeller inkludert liposarkomer og leiomiosarkomer a m PFS 2 ms og en m OS 12 ms , med 10 % RR og 60 % DCR ca.

Økt avgiftning, aktivering av generelle anti-apoptotiske veier og aktivering av reparasjonsmekanismer representerer også slike mer generelle motstandsmekanismer mot alkyleringsmidler, som dakarbazin og temozolomid. . En av disse mer generelle motstandsmekanismene er DNA-reparasjonsenzymet O6-metylguanin-DNA-metyltransferase (MGMT).

MGMT overfører metylgrupper fra O6-posisjonen til guaninein-DNA til en cysteinrest på det aktive stedet, og inaktiverer derved selve MGMT. Inaktiverte MGMT-molekyler blir allestedsnærværende og degradert av proteasomet. Hvis metylgruppen ikke fjernes fra guanin, kan guanin parre seg med tymin under DNA-replikasjon som fører til overgang av guanin-cytosine til adenin-tymin. Tverrbinding med cytosin og inhibering av DNA-replikasjon kan også forekomme, noe som fører til apoptotisk celledød på grunn av utilstrekkelig DNA-reparasjon av punktmutasjoner eller til og med kromosomavvik og påfølgende tap av proteinfunksjon. Epigenetiske endringer kan også inaktivere MGMT ved metylering av den assosierte MGMT-genpromotoren. Data fra kliniske studier fra pasienter med glioblastom viste en sterk korrelasjon mellom metylering av MGMT-promotoren og en signifikant forlenget overlevelse.

Selv om denne veletablerte kliniske effekten av MGMT også kan involvere strålebehandling og en rekke alkyleringsmidler, brukes metyleringsstatusen til MGMT-promotoren eller MGMT-aktiviteten i dag nesten synonymt som prognostisk prediktor for utfallet av glioblastompasienter som gjennomgår kjemoterapi med temozolomid. Temozolomide er et animidazotetrazin-derivat av dacarbazin. Temozolomide og dacarbazine er begge prodrugs som aktiveres in vivo til den samme aktive forbindelsen, monometyltriazeno-imidazolkarboksamid (MTIC). MTIC er en alkylerende forbindelse som hovedsakelig virker ved generering av O6-metylguanin. Mens temozolomid hovedsakelig brukes til behandling av maligne gliomer og melanomer, representerer darcarbazin et effektivt kjemoterapeutisk middel for behandling av aggressive og progressive, lokalt avanserte og metastatiske sarkomer.

Dermed vil det primære endepunktet for dette prosjektet være å undersøke om MGMT-aktivitet eller MGMT-promoter-metylering også kan representere en prediktiv markør for dakarbazinfølsomhet av sarkomer.

Retrospektivt, vil bli analysert uttrykket av MGMT i denne studien og metyleringsstatusen til MGMT-promotoren i hystologisk prøve av 80 pasienter (LMS og SFT) i korrelasjon med deres sensitivitet for dakarbazinbehandling. Spesielt er målet å demonstrere at MGMT-promoter-metylering korrelerer med dakarbazinbehandlingsresultater, studert når det gjelder responsrate og prognose.