Impact van O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) promotormethylering en MGMT-expressie op met dacarbazine behandelde sarcoompatiënten (MGMT) (MGMT)

Sarcomen omvatten een groep zeldzame maligniteiten die moeilijk te behandelen zijn. De incidentie van sarcoom is 15.000 per jaar in de VS [1] met een hoog sterftecijfer. Tot een vierde van de patiënten met sarcomen met gemetastaseerde ziekte, en tot de helft van de patiënten die zich presenteren met lokaal gevorderde ziekte ontwikkelen metastasen ondanks chirurgische resectie en radiotherapie. Standaardchemotherapieën (doxorubicine, ifosfamide; gemcitabine en docetaxel) hebben een bescheiden activiteit met responspercentages van enkelvoudige middelen en combinaties van respectievelijk 10%-20% en 17%-40%.

Voor patiënten met primaire wekedelensarcomen kan een operatie met of zonder radiotherapie genezing bieden, maar bijna de helft van de patiënten komt terug en sterft uiteindelijk, met een geschatte mediane overleving van 12 tot 15 maanden. Dientengevolge wordt de behandeling van gemetastaseerde of inoperabele ziekte met cytotoxische middelen vaak gegeven voor palliatieve in plaats van curatieve doeleinden. Deze cytotoxische middelen bevatten vaak op anthracycline of gemcitabine gebaseerde regimes als eerstelijnsbehandeling. Andere middelen, zoals dacarbazine en ifosfamide, laten alleen een klinische verbetering zien in het totale responspercentage en de progressievrije overleving (PFS), zonder significant voordeel in de algehele overleving. Bovendien, ondanks superieure PFS waargenomen met deze conventionele cytotoxische therapieën, zijn ze beladen met ernstige toxiciteit en daarmee gepaard gaande hoge kosten, een last voor zowel patiënten als gezondheidszorgsystemen. Voor deze patiënten was tot voor kort een beperkt aantal medicijnen beschikbaar. Doxorubicine en ifosfamide zijn middelen met een gevestigde werking die, opeenvolgend of in combinatie gegeven, de standaardbehandeling vormen van gevorderde STS. Dacarbazine (DTIC) is ook een medicijn met enige klassiek bekende activiteit. De resultaten die worden verkregen door deze standaardmiddelen te gebruiken, blijven echter teleurstellend, met een mediane totale overleving (OS) van bijna 12 maanden.

In de gerandomiseerde fase II-studie waarin gemcitabine plus dacarbazine wordt vergeleken met alleen dacarbazine bij patiënten met eerder behandeld wekedelensarcoom, toonde de A Spanish Group for Research on Sarcomas Study aan dat de combinatie van gemcitabine en DTIC actief is en goed wordt verdragen door patiënten met STS, deze fase II gerandomiseerde studie superieure progressievrije overleving en totale overleving dan DTIC alleen. Dit regime vormt een waardevol therapeutisch alternatief voor deze patiënten.

Recente klinische fase III-onderzoeken hebben de werkzaamheid van dacarbazine in de leiomyosarcoom-subgroep bevestigd.

Dus ondanks nieuwe geneesmiddelen zoals eribuline, trabectedine of immunotherapie, blijft dacarbazine nog steeds een van de belangrijkste geneesmiddelen in het therapeutische landschap van sarcomen, en registreert het in aeterogene gevallenreeksen waaronder liposarcomen en leiomiiosarcomen en PFS 2 ms en een m OS 12 ms, met 10% RR en 60% DCR ongeveer.

Verhoogde ontgifting, activering van algemene anti-apoptotische routes en de activering van reparatiemechanismen vertegenwoordigen ook meer algemene resistentiemechanismen tegen alchyleermiddelen, zoals dacarbazine en temozolomide. . Een van deze meer algemene resistentiemechanismen is het DNA-reparatie-enzym O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT).

MGMT draagt ​​methylgroepen over van de O6-positie van guanineïne-DNA naar een cysteïnerest op zijn actieve plaats, waardoor MGMT zelf wordt geïnactiveerd. Geïnactiveerde MGMT-moleculen worden alomtegenwoordig en afgebroken door het proteasoom. Als de methylgroep niet uit guanine wordt verwijderd, kan guanine paren met thymine tijdens DNA-replicatie, wat leidt tot de overgang van guanine-cytosine naar adenine-thymine. Verknoping met cytosine en remming van DNA-replicatie kan ook voorkomen, wat leidt tot apoptotische celdood als gevolg van onvoldoende DNA-herstel van puntmutaties of zelfs chromosomale afwijkingen en daaropvolgend verlies van eiwitfunctie. Epigenetische veranderingen kunnen MGMT ook inactiveren door methylering van de geassocieerde MGMT-genpromotor. Gegevens uit klinische onderzoeken van patiënten met glioblastoom toonden een sterke correlatie aan tussen methylering van de MGMT-promoter en een significant verlengde overleving.

Hoewel deze gevestigde klinische impact van MGMT ook radiotherapie en een verscheidenheid aan alkylerende middelen kan omvatten, wordt de methylatiestatus van de MGMT-promoter of MGMT-activiteit tegenwoordig bijna synoniem gebruikt als prognostische voorspeller voor de uitkomst van glioblastoompatiënten die chemotherapie ondergaan met temozolomide. Temozolomide is een animidazotetrazinederivaat van dacarbazine. Temozolomide en dacarbazine zijn beide prodrugs die in vivo worden geactiveerd tot dezelfde werkzame stof, monomethyltriazeno-imidazoolcarboxamide (MTIC). MTIC is een alkylerende verbinding die voornamelijk werkt door het genereren van O6-methylguanine. Terwijl temozolomide voornamelijk wordt gebruikt voor de behandeling van kwaadaardige gliomen en melanomen, vertegenwoordigt darcarbazine een effectief chemotherapeutisch middel voor de behandeling van agressieve en progressieve, lokaal gevorderde en metastatische sarcomen.

Het primaire eindpunt van dit project zal dus zijn om te onderzoeken of MGMT-activiteit of MGMT-promotermethylering ook een voorspellende marker kan zijn voor dacarbazinegevoeligheid van sarcomen .

Retrospectief zal de expressie van MGMT in de huidige studie en de methylatiestatus van de MGMT-promoter in hystologische steekproef van 80 patiënten (LMS en SFT) worden geanalyseerd in samenhang met hun gevoeligheid voor behandeling met dacarbazine. Het doel is met name om aan te tonen dat methylering van de MGMT-promoter correleert met de behandeluitkomsten van dacarbazine, bestudeerd in termen van responspercentage en prognose.