Impacto da metilação do promotor O6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT) e da expressão de MGMT em pacientes com sarcoma tratados com dacarbazina (MGMT) (MGMT)

Sarcomas compreendem um grupo de malignidades raras que são difíceis de tratar. A incidência de sarcoma é de 15.000 anualmente nos EUA [1] com uma alta taxa de letalidade. Até um quarto dos pacientes com sarcomas apresentam doença metastática e até metade dos pacientes que apresentam doença localmente avançada desenvolvem metástases apesar da ressecção cirúrgica e radioterapia. Quimioterapias padrão (doxorrubicina, ifosfamida; gencitabina e docetaxel) têm atividade modesta com taxas de resposta de agente único e combinação de 10%-20% e 17%-40%, respectivamente.

Para pacientes com sarcomas primários de tecidos moles, a cirurgia com ou sem radioterapia pode oferecer uma cura, mas quase metade dos pacientes recorre e eventualmente morre, com uma sobrevida média estimada de 12 a 15 meses. Como resultado, o tratamento da doença metastática ou irressecável com agentes citotóxicos é frequentemente administrado para fins paliativos e não curativos. Esses agentes citotóxicos geralmente incorporam esquemas baseados em antraciclina ou gencitabina como tratamento de primeira linha. Outros agentes, como dacarbazina e ifosfamida, apresentam apenas melhora clínica na taxa de resposta global e na sobrevida livre de progressão (PFS), sem benefício significativo na sobrevida global. Além disso, apesar do PFS superior observado com essas terapias citotóxicas convencionais, elas estão repletas de toxicidades graves e altos custos, um fardo para os pacientes e para os sistemas de saúde. Até recentemente, um número limitado de medicamentos estava disponível para esses pacientes. A doxorrubicina e a ifosfamida são agentes com atividade bem estabelecida que, administrados sequencialmente ou em combinação, constituem o tratamento padrão da STS avançada. A dacarbazina (DTIC) também é uma droga com alguma atividade classicamente conhecida. Os resultados obtidos com o uso desses agentes padrão, entretanto, permanecem decepcionantes, com sobrevida global (SG) mediana próxima a 12 meses.

No Estudo Randomizado de Fase II Comparando Gemcitabina Mais Dacarbazina Versus Dacarbazina Isolada em Pacientes com Sarcoma de Partes Moles Tratados Anteriormente, o Grupo Espanhol de Pesquisa sobre Sarcomas Estudo mostrou que a combinação de gencitabina e DTIC é ativa e bem tolerada em pacientes com STS, fornecendo em este estudo randomizado de fase II superou a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global do que o DTIC sozinho. Este esquema constitui uma valiosa alternativa terapêutica para estes pacientes.

Ensaios clínicos recentes de fase III confirmaram a eficácia da dacarbazina no subgrupo de leiomiossarcoma.

Assim, apesar de novas drogas como eribulina, trabectedina ou imunoterapia, a dacarbazina continua sendo uma das drogas mais importantes no cenário terapêutico dos sarcomas, registrando-se em séries de casos heterogêneos incluindo lipossarcomas e leiomiossarcomas a m PFS 2 ms e a m OS 12 ms , com 10% RR e 60% DCR aproximadamente.

O aumento da desintoxicação, a ativação de vias anti-apoptóticas gerais e a ativação de mecanismos de reparo também representam mecanismos de resistência mais gerais a agentes alquilantes, como dacarbazina e temozolomida. . Um desses mecanismos de resistência mais gerais é a enzima de reparo do DNA O6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT).

A MGMT transfere grupos metil da posição O6 do DNA da guanina para um resíduo de cisteína em seu sítio ativo, inativando assim a própria MGMT. Moléculas MGMT inativadas são ubiquitinadas e degradadas pelo proteassoma. Se o grupo metil não for removido da guanina, a guanina pode parear com a timina durante a replicação do DNA, o que leva à transição de guanina-citosina para adenina-timina. Também pode ocorrer reticulação com citosina e inibição da replicação do DNA, levando à morte celular apoptótica devido ao reparo insuficiente do DNA de mutações pontuais ou mesmo aberrações cromossômicas e subsequente perda da função da proteína. Alterações epigenéticas também podem inativar o MGMT por metilação do promotor do gene MGMT associado. Dados de ensaios clínicos de pacientes com glioblastoma demonstraram uma forte correlação entre a metilação do promotor MGMT e uma sobrevida significativamente prolongada.

Embora este impacto clínico bem estabelecido da MGMT também possa envolver radioterapia e uma variedade de agentes alquilantes, o estado de metilação do promotor MGMT ou atividade MGMT é hoje em dia usado quase como sinônimo como preditor prognóstico para o resultado de pacientes com glioblastoma submetidos a quimioterapia com temozolomida. A temozolomida é um derivado da animidazotetrazina da dacarbazina. Temozolomida e dacarbazina são ambos pró-fármacos que são ativados in vivo para o mesmo composto ativo, monometil triazeno imidazol carboxamida (MTIC). O MTIC é um composto alquilante que atua principalmente pela geração de O6-metilguanina. Enquanto a temozolomida é usada principalmente para o tratamento de gliomas e melanomas malignos, a darcarbazina representa um agente quimioterapêutico eficaz para o tratamento de sarcomas agressivos e progressivos, localmente avançados e metastáticos.

Assim, o objetivo primário do presente projeto será investigar se a atividade MGMT ou a metilação do promotor MGMT também pode representar um marcador preditivo para sensibilidade à dacarbazina de sarcomas.

Retrospectivamente, será analisada a expressão de MGMT no presente estudo e o estado de metilação do promotor MGMT em amostra histológica de 80 pacientes (LMS e SFT) em correlação com sua sensibilidade ao tratamento com dacarbazina. Em particular, o objetivo é demonstrar que a metilação do promotor MGMT se correlaciona com os resultados do tratamento com dacarbazina, estudados em termos de taxa de resposta e prognóstico.