Влияние метилирования промотора O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT) и экспрессии MGMT на пациентов с саркомой, получавших дакарбазин (MGMT) (MGMT)

Саркомы составляют группу редких злокачественных новообразований, трудно поддающихся лечению. Заболеваемость саркомой составляет 15 000 в год в США [1] с высоким уровнем летальности. До четверти пациентов с саркомой имеют метастатическое заболевание, и до половины пациентов с местнораспространенным заболеванием имеют метастазы, несмотря на хирургическую резекцию и лучевую терапию. Стандартные химиотерапевтические препараты (доксорубицин, ифосфамид, гемцитабин и доцетаксел) обладают умеренной активностью, при этом частота ответа на монотерапию и комбинированную терапию составляет 10–20 % и 17–40 % соответственно.

Для пациентов с первичными саркомами мягких тканей хирургическое вмешательство с лучевой терапией или без нее может обеспечить излечение, но почти половина пациентов рецидивируют и в конечном итоге умирают, при этом медиана выживаемости составляет от 12 до 15 месяцев. В результате лечение метастатического или нерезектабельного заболевания цитотоксическими агентами часто проводится в паллиативных, а не в лечебных целях. Эти цитотоксические агенты часто включают схемы на основе антрациклина или гемцитабина в качестве лечения первой линии. Другие агенты, такие как дакарбазин и ифосфамид, демонстрируют только клиническое улучшение общей частоты ответа и выживаемости без прогрессирования (ВБП), без значительного улучшения общей выживаемости. Более того, несмотря на превосходную ВБП, наблюдаемую при этих традиционных цитотоксических терапиях, они чреваты тяжелой токсичностью и сопутствующими высокими затратами, что является бременем как для пациентов, так и для систем здравоохранения. До недавнего времени для таких пациентов было доступно ограниченное количество лекарств. Доксорубицин и ифосфамид являются препаратами с хорошо известной активностью, которые при последовательном или комбинированном введении представляют собой стандартное лечение распространенного СТС. Дакарбазин (DTIC) также является лекарством с классически известной активностью. Однако результаты, полученные при использовании этих стандартных препаратов, остаются неутешительными: медиана общей выживаемости (ОВ) близка к 12 месяцам.

В рандомизированном исследовании фазы II, сравнивающем гемцитабин плюс дакарбазин с дакарбазином в монотерапии у пациентов с ранее леченной саркомой мягких тканей, Испанская группа по исследованию сарком показала, что комбинация гемцитабина и DTIC активна и хорошо переносится пациентами с СТС, обеспечивая в этом рандомизированном исследовании II фазы выживаемость без прогрессирования заболевания и общая выживаемость выше, чем при использовании только DTIC. Этот режим представляет собой ценную терапевтическую альтернативу для этих пациентов.

Недавние клинические испытания III фазы подтвердили эффективность дакарбазина в подгруппе больных лейомиосаркомой.

Таким образом, несмотря на появление новых препаратов, таких как эрибулин, трабектедин или иммунотерапия, дакарбазин по-прежнему остается одним из наиболее важных препаратов в терапевтическом ландшафте сарком, регистрируя в атерогенных сериях случаев, включая липосаркомы и лейомиосаркомы, с m PFS 2 мс и m OS 12 мс, с 10% RR и 60% DCR примерно.

Повышенная детоксикация, активация общих антиапоптотических путей и активация механизмов репарации также представляют собой такие более общие механизмы резистентности к алхилирующим агентам, как дакарбазин и темозоломид. . Одним из этих более общих механизмов устойчивости является фермент репарации ДНК O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза (MGMT).

MGMT переносит метильные группы из положения O6 гуанининовой ДНК на остаток цистеина в своем активном центре, тем самым инактивируя сам MGMT. Инактивированные молекулы MGMT убиквитинируются и расщепляются протеасомой. Если метильная группа не удалена из гуанина, гуанин может соединяться с тимином во время репликации ДНК, что приводит к переходу гуанин-цитозин в аденин-тимин. Также может происходить перекрестное связывание с цитозином и ингибирование репликации ДНК, что приводит к апоптотической гибели клеток из-за недостаточной репарации ДНК точечных мутаций или даже хромосомных аберраций и последующей потери функции белка. Эпигенетические изменения также могут инактивировать MGMT за счет метилирования промотора ассоциированного гена MGMT. Данные клинических испытаний у пациентов с глиобластомой продемонстрировали сильную корреляцию между метилированием промотора MGMT и значительно увеличенной выживаемостью.

Хотя это хорошо зарекомендовавшее себя клиническое влияние MGMT может также включать лучевую терапию и различные алкилирующие агенты, статус метилирования промотора MGMT или активность MGMT в настоящее время почти синонимично используется в качестве прогностического предиктора исхода у пациентов с глиобластомой, подвергающихся химиотерапии с темозоломидом. Темозоломид является анимидазотетразиновым производным дакарбазина. Темозоломид и дакарбазин являются пролекарствами, которые активируются in vivo до одного и того же активного соединения, монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (MTIC). MTIC представляет собой алкилирующее соединение, которое действует главным образом за счет образования O6-метилгуанина. В то время как темозоломид в основном используется для лечения злокачественных глиом и меланом, даркарбазин представляет собой эффективное химиотерапевтическое средство для лечения агрессивных и прогрессирующих, местно-распространенных и метастатических сарком.

Таким образом, основной конечной точкой настоящего проекта будет исследование того, может ли активность MGMT или метилирование промотора MGMT также представлять прогностический маркер чувствительности сарком к дакарбазину.

Ретроспективно будет проанализирована экспрессия MGMT в настоящем исследовании и статус метилирования промотора MGMT в гистологическом образце 80 пациентов (LMS и SFT) в корреляции с их чувствительностью к лечению дакарбазином. В частности, цель состоит в том, чтобы продемонстрировать, что метилирование промотора MGMT коррелирует с результатами лечения дакарбазином, изученным с точки зрения частоты ответа и прогноза.