新型コロナウイルス感染症におけるマクロファージの増殖活性化につながる新規因子の特定 - INFLAME 研究 (INFLAME)

目的：

この研究の主な目的は、抗炎症薬の介入試験がこのサブグループをターゲットにできるように、COVID19 における過剰炎症の早期警告を特定することです。

背景 新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) を引き起こす SARS-CoV-2 感染による死亡率は、世界的に 3.7% と推定されています。 新型コロナウイルス感染症による主な死因は、急性呼吸窮迫症候群による呼吸不全です。 初期の報告では、一部の個人が高レベルのIL-6およびCRPに関連して死亡率の高い過剰炎症状態に陥っていることが示唆されています。 最近のランダム化対照試験データは、抗炎症薬デキサメタゾンが、選択されていない新型コロナウイルス感染症コホートにおける重症新型コロナウイルス感染症による死亡率を低下させることができることを示した。 印象的なものではあるが、これらの結果は、抗炎症介入が早期に過剰炎症患者を対象とすることができれば、死亡率においてさらに大きな利益が見られる可能性があり、このアプローチはさらに、高度な依存症へのエスカレーションを防ぐことで、新型コロナウイルス感染症の罹患率を減少させる可能性があることを示唆している。集中治療。 過剰炎症を治療する特別な治療法が臨床で使用されているため、私たちの研究の目的は過剰炎症を早期に特定することです。

過剰炎症は、急性感染症に続発して起こることが以前に報告されており、サイトカイン放出症候群/サイトカインストーム（CRS / CS）、マクロファージ活性化症候群（MAS）、マクロファージサイトカイン自己増幅ループ（MCSAL）および二次性血球貪食性リンパ組織球症（sHLH）と呼ばれています。 ウイルス感染は sHLH の最も一般的な原因であり、過剰炎症の症状は一般的な敗血症の症状に似ているため、一般に過剰炎症は初期段階では十分に認識されず、高い死亡率につながります。 IL-1 などの過剰炎症における重要な経路の遮断は、有害事象の増加を伴わずに敗血症誘発症例に有効であることが示されています。 IL-6発現が増加した21人の重症新型コロナウイルス感染症患者を対象とした単群非盲検試験の初期データは、トシリズマブによるIL-6シグナル伝達の阻害により、症例の75％で急速な臨床改善が生じ、すべての症例である程度の改善が見られたことを示した。

COVID19 感染中、上皮組織への最初のウイルス侵入は直接的な細胞傷害性損傷を引き起こしますが、その後 7 ～ 10 日で炎症反応に進行します。 ウイルスを排除するには炎症反応が必要であると考えられますが、炎症性メディエーターによる進行中の活性化が末端器官の損傷を引き起こすリスクがあります。 したがって、過剰な炎症（例： IL-6) は、SARS-CoV-2 の急性感染中に、宿主の抗ウイルス反応の早期障害を回避するために、遮断のタイミングを微妙にバランスさせる必要があります。 同様に、介入が遅すぎると、ほとんど効果が得られない可能性があります。 この不確実性にもかかわらず、緊急性があるため、抗 IL-6 の有効性を検討する臨床試験がトシリズマブを使用してすでに進行中です (ClinicalTrials.gov) 識別子: NCT04317092、REMAP-CAP、RECOVERY) およびサリルマブ (ClinicalTrials.gov) 識別子: NCT04315298)。 このような介入に関する英国の試験の参加基準はほとんど選択されておらず、つまり過剰炎症を患っている個人を特に対象としていない。

しかし、抗過剰炎症戦略が必要な新型コロナウイルス感染症の症例をどのように特定するかはまだ明らかではありません。 150人の新型コロナウイルス感染症患者におけるIL-6発現の遡及的検査では、生存者のIL-6レベルの中央値は約6.9ng/ml（5～8.8ng/ml）であったのに対し、死亡者の場合は11.25ng/mlであったと推定された（ 7.75-16.25） (p<0.001)。 全体として、IL-6 > 7.75 ng/ml の 46 症例では 63% が死亡しましたが、IL-6 <7.75 ng/ml の症例では 47 症例の死亡率は 23% のみでした。 IL-6レベルを調べるための2番目の研究でも同様のデータが特定されましたが、48例中6例で値が上昇しただけでした(IL-6が高い場合の死亡率は50%)。 これは、IL-6 発現レベルが転帰の有用なバイオマーカーを提供する可能性があることを示唆していますが、IL-6 測定だけでは十分ではなく、さらにこれは広く利用可能ではありません。 デキサメタゾンは、重篤な新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) の非選択症例の死亡率を低下させることが報告されていますが、デキサメタゾンにはよく知られた副作用プロファイルと合併症のリスクがあります。 実際、それほど重度ではない新型コロナウイルス感染症の患者にとって、デキサメタゾンが害を引き起こすという有意ではない傾向があったことは驚くべきことではありません（対照と比較した死亡、OR 1.22、[0.86 ～ 1.75]）。 したがって、過剰炎症を特定する戦略と標的を絞った介入が、新型コロナウイルス感染症の管理に最も効果的なアプローチとなる可能性があります。 実際、抗IL-6と同様に、既存の生物学的療法が利用できる過剰炎症で放出される他のサイトカインも、TNF-α（インフリキシマブ）、IL-1（アナキンラ）、JAK阻害剤（例： ルキソリチニブ）。 さらに、二次的事象は、過剰炎症における遮断のための潜在的なチェックポイントであることを証明する可能性があり、IL-6 は、抗ウイルス応答に重要な Th17 の分化と CD8 細胞傷害性 T 細胞の誘導を調節することも知られています。

過剰炎症の診断を容易にするために、早期の認識と介入が有益であるという証拠に基づいて、二次性 sHLH の状況に基づいて開発された検証済みスコアである「HScore」が使用されます。 一部の著者は、過剰炎症を特定するために新型コロナウイルス感染症で HScore を使用することを推奨しています。 ただし、現在の HScore 基準を満たす新型コロナウイルス患者はほとんどいません。 したがって、新型コロナウイルス過剰炎症（COVID-HI）がsHLHの弱毒化型であるが同様のメカニズムを有するのか、それとも別個のものであるのかは不明である。 実際、SARS-CoV-2感染には、最大67%の症例で起こる異常な凝固障害などの独特の側面があり、おそらく新型コロナウイルス感染症が独特な存在であることを示唆している。

この提案は、SARS-CoV-2感染が確認されサウサンプトンに入院した患者のNHSの臨床記録および検査記録におけるHScoreパラメーターを調査し、新型コロナウイルス感染症19との関連性を判断することを目的としており、他の日常的なNHSパラメーターを統合できるかどうかを検討する予定である。過剰炎症診断の感度を高めます。 このスコアリングアプローチの検証を容易にするために、この研究では、そのようなスコアリングシステムが主要なパラメータで層別化された入院患者の新型コロナウイルス感染症コホートと対照コホートをどのように区別するかを確認する予定である。 この分析の主な目的は、新型コロナウイルス感染症（COVID-HI）のサブセットを特定するための明確なアルゴリズム（新型コロナウイルス感染症スコア）を開発することであり、これらの結果が、次のような抗過剰炎症療法における新型コロナウイルス感染症介入臨床試験デザインの次の段階に情報を提供することを期待しています。 ACCORD 研究 (CI、T ウィルキンソン教授、サウサンプトン)。 過剰炎症を特定するために、研究者らは、過剰炎症反応を反映する個々の患者の軌道変化のデータを特に検査します。

仮説 私たちの主な仮説は、既存の NHS の臨床パラメータと検査パラメータからスコアリング システムを開発して、新型コロナウイルス感染症 (COVID-HI) の早期特定を促進することが可能であるというものです。 今後の研究で検討するための私たちの二次仮説は、このスコアが、抗過剰炎症療法の臨床試験に参加するための COVID19 症例の重要な事前スクリーニング ツールを提供するというものです。

主な仮説に対処するための目的は次のとおりです。

1. 既存の HScore をデータセット内の結果と関連付けます。
2. 過剰炎症の HScore 閾値を満たす、または部分的に満たす症例を詳細に検査します。
3. 非仮説主導型アプローチを利用して、Soton HI スコアを特定するために、COVID19 における過剰炎症の特定の感度を向上させる他の臨床データまたは検査データを決定します。