Выявление новых факторов, ведущих к активизированной экспансии макрофагов при COVID19 - исследование INFLAME (INFLAME)

Цель:

Основная цель этого исследования — определить раннее предупреждение о гипервоспалении при COVID-19, чтобы интервенционные испытания противовоспалительных средств могли быть нацелены на эту подгруппу.

Общая информация Смертность от инфекции SARS-CoV-2, вызывающей COVID-19, оценивается в 3,7% во всем мире. Основной причиной смерти от COVID-19 является дыхательная недостаточность вследствие острого респираторного дистресс-синдрома. Ранние сообщения предполагали, что подгруппа людей страдает гипервоспалительным состоянием с высокой смертностью, которая связана с высокими уровнями IL-6 и CRP. Данные недавних рандомизированных контролируемых испытаний показали, что противовоспалительное средство дексаметазон может снизить смертность при тяжелой форме COVID-19 в невыбранной когорте пациентов с COVID-19. Несмотря на то, что эти результаты впечатляют, они предполагают, что, если бы противовоспалительные вмешательства могли быть нацелены на людей с гипервоспалением на ранней стадии, можно было бы увидеть еще большую пользу в отношении смертности, и этот подход может дополнительно снизить заболеваемость COVID-19, предотвращая эскалацию до высокой зависимости и интенсивная терапия. Целью нашего исследования является раннее выявление гипервоспаления, поскольку существуют специфические методы лечения гипервоспаления, которые используются в клинической практике.

Гипервоспаление ранее было описано как вторичное по отношению к острой инфекции и названо синдромом высвобождения цитокинов/цитокиновым штормом (CRS/CS), синдромом активации макрофагов (MAS), макрофагально-цитокиновой самоусиливающейся петлей (MCSAL) и вторичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (sHLH). Вирусные инфекции являются наиболее частой причиной sHLH, а симптомы гипервоспаления напоминают симптомы общего сепсиса, поэтому гипервоспаление, как правило, недооценивается на ранней стадии, что приводит к высокой смертности. Было показано, что блокада ключевых путей гипервоспаления, таких как IL-1, эффективна в случаях, вызванных сепсисом, без увеличения побочных эффектов. Ранние данные открытого исследования одной группы с участием 21 тяжелобольного пациента с COVID-19 с повышенной экспрессией IL-6 показали, что ингибирование передачи сигналов IL-6 тоцилизумабом вызывало быстрое клиническое улучшение в 75% случаев с некоторым улучшением во всех случаях. .

Во время инфекции COVID-19 первоначальная вирусная инвазия в эпителиальные ткани вызывает прямое цитотоксическое повреждение, но впоследствии прогрессирует до воспалительной реакции через 7-10 дней. Хотя для элиминации вируса, вероятно, потребуется воспалительная реакция, существует риск продолжающейся активации медиаторов воспаления, вызывающих повреждение органов-мишеней. Таким образом, кажется, что воздействие на гипервоспаление (например, IL-6) во время острой инфекции SARS-CoV-2 требует точного баланса времени блокады, чтобы избежать раннего ухудшения противовирусного ответа хозяина. Точно так же слишком позднее вмешательство, скорее всего, принесет минимальную пользу. Из-за срочности, несмотря на эту неопределенность, уже проводятся клинические испытания тоцилизумаба для определения эффективности анти-ИЛ-6 (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT04317092, REMAP-CAP, RECOVERY) и Сарилумаб (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT04315298). Критерии включения в британские испытания таких вмешательств в значительной степени не были выбраны, т.е. не были специально нацелены на людей с гипервоспалением.

Однако пока неясно, как идентифицировать те случаи COVID-19, в которых требуются антигипервоспалительные стратегии. Ретроспективное исследование экспрессии IL-6 в 150 случаях COVID-19 показало, что у выживших медианный уровень IL-6 составлял приблизительно 6,9 нг/мл (5-8,8 нг/мл), тогда как у умерших он составлял 11,25 нг/мл. 7.75-16.25) (р<0,001). В целом, в 46 случаях с ИЛ-6 >7,75 нг/мл умерло 63%, тогда как в 47 случаях с ИЛ-6 <7,75 нг/мл смертность составила только 23%. Аналогичные данные были получены во втором исследовании по изучению уровней IL-6, но показали, что они были повышены только в 6 из 48 случаев (смертность 50% при высоком уровне IL-6). Это говорит о том, что уровни экспрессии IL-6 могут служить полезным биомаркером исхода, но одного измерения IL-6 недостаточно, и, кроме того, он не является широко доступным. Хотя сообщалось, что дексаметазон снижает смертность в отдельных случаях тяжелой формы COVID-19, дексаметазон имеет хорошо известный профиль побочных эффектов и риск осложнений. В самом деле, неудивительно, что для пациентов с менее тяжелым COVID незначительная тенденция заключалась в том, что дексаметазон причинял вред (смерть по сравнению с контрольной группой, ОШ 1,22, [от 0,86 до 1,75]). Поэтому вполне вероятно, что стратегии выявления гипервоспаления и целевого вмешательства предложат наиболее эффективный подход к лечению COVID-HI. Действительно, наряду с анти-ИЛ-6 другие цитокины, высвобождаемые при гипервоспалении, для которых доступны существующие биологические методы лечения, также являются потенциальными мишенями для вмешательства, включая TNF-α (инфликсимаб), IL-1 (анакинра) и JAK-ингибиторы (например, руксолитиниб). Кроме того, вторичные события могут оказаться потенциальными контрольными точками гипервоспаления для блокады, и также известно, что IL-6 регулирует дифференцировку Th17 и индукцию цитотоксических Т-клеток CD8, которые важны для противовирусных ответов.

Чтобы облегчить диагностику гипервоспаления, «HScore», который является подтвержденной оценкой и был разработан в контексте вторичного sHLH из-за доказательств того, что раннее распознавание и вмешательство полезны. Некоторые авторы рекомендуют использовать HScore при COVID-19 для выявления гипервоспаления. Однако очень немногие пациенты с COVID соответствуют текущим критериям HScore. Таким образом, неясно, является ли гипервоспаление COVID (COVID-HI) ослабленной формой sHLH, но с аналогичным механизмом, или это отдельная сущность. Действительно, у инфекции SARS-CoV-2 есть уникальные аспекты, такие как необычная коагулопатия, которая возникает в 67% случаев, что позволяет предположить, что, возможно, COVID-HI является уникальной сущностью.

Это предложение направлено на изучение параметров HScore в клинических и лабораторных записях NHS о пациентах, госпитализированных в Саутгемптон с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, с целью определения актуальности для COVID-19, а также на изучении возможности включения других стандартных параметров NHS в повысить чувствительность диагностики гипервоспаления. Чтобы облегчить проверку этого подхода к оценке, исследование подтвердит, как такая система оценки различает когорту COVID-19 и контрольную когорту госпитализированных пациентов, стратифицированных по ключевым параметрам. Основная цель этого анализа — разработать четкий алгоритм (показатель COVID-HI) для идентификации подмножества COVID-19 с COVID-HI, и ожидается, что эти результаты послужат основой для следующей фазы дизайна интервенционных клинических испытаний COVID19 в области противогипервоспалительной терапии, такой как исследование ACCORD (CI, профессор Т. Уилкинсон, Саутгемптон). Чтобы идентифицировать гипервоспаление, исследователи специально изучат данные об изменениях траектории у отдельных пациентов, которые отражают гипервоспалительную реакцию.

Гипотеза Наша основная гипотеза заключается в том, что можно разработать систему оценки на основе существующих клинических и лабораторных параметров NHS, чтобы облегчить раннее выявление COVID-HI. Наша вторичная гипотеза для изучения в последующем исследовании заключается в том, что этот показатель станет важным инструментом предварительного скрининга случаев COVID-19 для участия в клинических испытаниях противовоспалительной терапии.

Чтобы обратиться к первичной гипотезе, цели заключаются в следующем:

1. Сопоставьте существующий HScore с результатами в нашем наборе данных.
2. Подробно изучите те случаи, которые соответствуют или частично соответствуют пороговому значению HScore для гипервоспаления.
3. Используйте подходы, не основанные на гипотезах, для определения других клинических или лабораторных данных, которые повысят чувствительность выявления гипервоспаления при COVID19 для определения оценки Soton HI.