鉴定导致 COVID19 中活化巨噬细胞扩张的新因素 - INFLAME 研究 (INFLAME)

目的：

这项研究的主要目的是确定 COVID19 过度炎症的早期预警，以便抗炎药物的干预试验可以针对这一亚群。

背景 据估计，全球 SARS-CoV-2 感染导致 COVID-19 的死亡率为 3.7%。 COVID-19 导致死亡的主要原因是急性呼吸窘迫综合征导致的呼吸衰竭。 早期报告表明，一部分个体患有高死亡率的过度炎症状态，这与高水平的 IL-6 和 CRP 相关。 最近的随机对照试验数据表明，抗炎药地塞米松可以降低未经选择的 COVID-19 队列中严重 COVID-19 患者的死亡率。 虽然令人印象深刻，但这些结果表明，如果抗炎干预可以及早针对患有过度炎症的个体，则可能会看到更大的死亡率获益，并且这种方法还可以通过防止升级为高度依赖和重症监护室。 我们研究的目的是及早发现过度炎症，因为临床上有治疗过度炎症的特定疗法。

先前已描述继发于急性感染并称为细胞因子释放综合征/细胞因子风暴 (CRS / CS)、巨噬细胞活化综合征 (MAS)、巨噬细胞-细胞因子自放大环 (MCSAL) 和继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (sHLH) 的过度炎症。 病毒感染是 sHLH 最常见的原因，并且过度炎症的症状类似于一般败血症的症状，因此过度炎症通常在早期阶段未被充分认识，导致高死亡率。 阻断过度炎症中的关键通路（例如 IL-1）已被证明对脓毒症触发的病例有效，而且不会增加不良事件。 一项针对 21 名 IL-6 表达增加的重症 COVID-19 患者的单臂开放标签研究的早期数据表明，使用托珠单抗抑制 IL-6 信号转导可使 75% 的病例迅速出现临床改善，所有病例均有所改善.

在 COVID19 感染期间，病毒最初侵入上皮组织会导致直接的细胞毒性损伤，但随后会在 7-10 天时发展为炎症反应。 虽然可能需要炎症反应来消除病毒，但存在持续激活炎症介质导致终末器官损伤的风险。 因此，似乎针对过度炎症（例如 IL-6) 在急性 SARS-CoV-2 感染期间需要精确平衡阻断的时间，以避免早期损害宿主的抗病毒反应。 同样，太晚干预可能收效甚微。 由于时间紧迫，尽管存在这种不确定性，解决抗 IL-6 有效性的临床试验已经在使用 Tocilizumab (ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04317092、REMAP-CAP、RECOVERY）和 Sarilumab（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04315298）。 此类干预措施的英国试验的准入标准基本上没有选择，即没有专门针对患有过度炎症的个体。

然而，目前尚不清楚如何识别需要抗过度炎症策略的 COVID-19 病例。 回顾性检查 150 例 COVID-19 患者的 IL-6 表达，估计幸存者的 IL-6 水平中位数约为 6.9ng/ml（5-8.8 ng/ml），而死亡者为 11.25 ng/ml（ 7.75-16.25) (p<0.001)。 总体而言，46 例 IL-6 >7.75 ng/ml 的患者死亡率为 63%，而 47 例 IL-6 <7.75ng/ml 的死亡率仅为 23%。 在第二项检查 IL-6 水平的研究中发现了类似的数据，但仅显示 48 例病例中有 6 例升高（IL-6 高的死亡率为 50%）。 这表明 IL-6 表达水平可能提供有用的结果生物标志物，但单独测量 IL-6 是不够的，而且这也不是广泛可用的。 尽管据报道地塞米松可以降低未经选择的严重 COVID-19 病例的死亡率，但地塞米松具有众所周知的副作用和并发症风险。 事实上，对于那些 COVID 不太严重的患者来说，地塞米松造成伤害的非显着趋势（与对照组相比死亡，OR 1.22，[0.86 至 1.75]）并不奇怪。 因此，识别过度炎症和有针对性干预的策略可能会提供最有效的 COVID-HI 管理方法。 事实上，除了抗 IL-6 外，在现有生物疗法可用的过度炎症中释放的其他细胞因子也是潜在的干预靶点，包括 TNF-α（英夫利昔单抗）、IL-1（阿那白滞素）和 JAK 抑制剂（例如 芦可替尼）。 此外，次要事件可能证明过度炎症的潜在检查点用于封锁，并且已知 IL-6 调节 Th17 分化和诱导 CD8 细胞毒性 T 细胞，这在抗病毒反应中很重要。

为了促进过度炎症的诊断，“HScore”是一种经过验证的评分，是在继发性 sHLH 的背景下开发的，因为有证据表明早期识别和干预是有益的。 一些作者建议在 COVID-19 中使用 HScore 来识别过度炎症。 然而，很少有 COVID 患者符合当前的 HScore 标准。 因此，尚不清楚 COVID 过度炎症 (COVID-HI) 是否是 sHLH 的一种减毒形式但具有相似的机制，或者它是否是一个独特的实体。 事实上，SARS-CoV-2 感染有其独特之处，例如高达 67% 的病例出现异常凝血病，这表明 COVID-HI 可能是一个独特的实体。

该提案旨在检查南安普顿确诊感染 SARS-CoV-2 的患者的 NHS 临床和实验室记录中的 HScore 参数，以确定与 COVID19 的相关性，并将探索是否可以将其他常规 NHS 参数纳入到提高过度炎症诊断的敏感性。 为了促进对这种评分方法的验证，该研究将确认这种评分系统如何区分按关键参数分层的住院患者的 COVID-19 队列和对照组。 该分析的主要目的是开发一个明确的算法（COVID-HI 评分）来识别具有 COVID-HI 的 COVID19 子集，并期望这些结果将为下一阶段的 COVID19 抗炎症治疗介入临床试验设计提供信息，例如ACCORD 研究（CI，T Wilkinson 教授，南安普顿）。 为了识别过度炎症，研究人员将专门检查反映过度炎症反应的个体患者的轨迹变化数据。

假设 我们的主要假设是，可以根据现有的 NHS 临床和实验室参数开发评分系统，以促进 COVID-HI 的早期识别。 我们的次要假设是，为了在后续研究中进行检验，该评分将为 COVID19 病例提供重要的预筛查工具，以进入抗炎症治疗的临床试验。

为了解决主要假设，目标是：

1. 将现有的 HScore 与我们数据集中的结果相关联。
2. 详细检查那些满足或部分满足 HScore 过度炎症阈值的病例。
3. 利用非假设驱动的方法来确定其他临床或实验室数据，这些数据将提高识别 COVID19 中过度炎症的敏感性，以确定 Soton HI 评分。