Identification de nouveaux facteurs conduisant à l'expansion des macrophages activés dans COVID19 - Étude INFLAME (INFLAME)

But:

L'objectif principal de cette recherche est d'identifier un avertissement précoce d'hyperinflammation dans le COVID19 afin que les essais interventionnels d'agents anti-inflammatoires puissent cibler ce sous-groupe.

Contexte La mortalité due à l'infection par le SRAS-CoV-2 causant le COVID-19 est estimée à 3,7 % dans le monde. La principale cause de décès due au COVID-19 est l'insuffisance respiratoire due au syndrome de détresse respiratoire aiguë. Les premiers rapports ont suggéré qu'un sous-groupe d'individus souffre d'un état hyperinflammatoire avec une mortalité élevée qui est associée à des niveaux élevés d'IL-6 et de CRP. Des données récentes d'essais contrôlés randomisés ont montré que l'agent anti-inflammatoire dexaméthasone peut réduire la mortalité dans les cas graves de COVID-19 dans une cohorte de COVID-19 non sélectionnée. Bien qu'impressionnants, ces résultats suggèrent que si les interventions anti-inflammatoires pouvaient être ciblées tôt sur les personnes souffrant d'hyperinflammation, un bénéfice encore plus grand en termes de mortalité pourrait être observé, et cette approche pourrait en outre réduire la morbidité du COVID-19 en empêchant l'escalade vers une dépendance élevée et soins intensifs. Le but de notre étude est d'identifier précocement l'hyperinflammation car il existe des thérapies spécifiques qui sont utilisées en clinique pour traiter l'hyperinflammation.

L'hyperinflammation a déjà été décrite comme secondaire à une infection aiguë et appelée syndrome de libération de cytokines / tempête de cytokines (CRS / CS), syndrome d'activation des macrophages (MAS), boucle d'auto-amplification des macrophages-cytokines (MCSAL) et lymphohistiocytose hémophagocytaire secondaire (sHLH). Les infections virales sont la cause la plus fréquente de sHLH et les symptômes de l'hyperinflammation ressemblent à ceux de la septicémie générale. Par conséquent, l'hyperinflammation a généralement été sous-reconnue à un stade précoce, entraînant une mortalité élevée. Le blocage des voies clés de l'hyperinflammation telles que l'IL-1 s'est avéré efficace dans les cas déclenchés par une septicémie sans augmentation des effets indésirables . Les premières données d'une étude ouverte à un seul bras de 21 patients gravement malades atteints de COVID-19 avec une expression accrue de l'IL-6 ont montré que l'inhibition de la signalisation de l'IL-6 avec le tocilizumab provoquait une amélioration clinique rapide dans 75 % des cas, avec une certaine amélioration dans tous les cas .

Au cours de l'infection au COVID19, l'invasion virale initiale des tissus épithéliaux provoque des dommages cytotoxiques directs, mais évolue ensuite vers une réponse inflammatoire au bout de 7 à 10 jours. Bien qu'une réponse inflammatoire soit probablement nécessaire pour éliminer le virus, il existe un risque d'activation continue avec des médiateurs inflammatoires causant des dommages aux organes cibles. Par conséquent, il semble que le ciblage de l'hyperinflammation (par ex. IL-6) lors d'une infection aiguë par le SRAS-CoV-2 nécessite que le moment du blocage soit finement équilibré pour éviter une altération précoce des réponses antivirales de l'hôte. De même, intervenir trop tard est susceptible de présenter un bénéfice minime. En raison de l'urgence, malgré cette incertitude, des essais cliniques pour évaluer l'efficacité de l'anti-IL-6 sont déjà en cours avec le Tocilizumab (ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT04317092, REMAP-CAP, RECOVERY) et Sarilumab (ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT04315298). Les critères d'entrée pour les essais britanniques de telles interventions n'ont en grande partie pas été sélectionnés, c'est-à-dire qu'ils ne ciblent pas spécifiquement les personnes atteintes d'hyperinflammation.

Cependant, on ne sait pas encore comment identifier les cas de COVID-19 chez qui des stratégies anti-hyperinflammation sont nécessaires. Un examen rétrospectif de l'expression de l'IL-6 dans 150 cas de COVID-19 a estimé que le taux médian d'IL-6 chez les survivants était d'environ 6,9 ng/ml (5-8,8 ng/ml), alors que chez ceux qui sont décédés, il était de 11,25 ng/ml ( 7h75-16h25) (p<0,001) . Dans l'ensemble, 46 cas avec IL-6> 7,75 ng / ml 63% sont décédés alors que 47 cas IL-6 <7,75 ng / ml n'ont montré qu'une mortalité de 23%. Des données similaires ont été identifiées dans une deuxième étude pour examiner les niveaux d'IL-6, mais n'ont montré que ceux-ci étaient élevés dans 6 cas sur 48 (mortalité de 50 % en IL-6 élevée) . Cela suggère que les niveaux d'expression de l'IL-6 peuvent fournir un biomarqueur utile du résultat, mais la mesure de l'IL-6 seule n'est pas suffisante et, en outre, elle n'est pas largement disponible. Bien qu'il ait été rapporté que la dexaméthasone réduisait la mortalité dans des cas non sélectionnés de COVID-19 sévère, la dexaméthasone a un profil d'effets secondaires et un risque de complications bien connus. En effet, il n'est pas surprenant que pour les patients atteints de COVID moins sévère, la tendance non significative était que la dexaméthasone causait des dommages (décès par rapport aux témoins, OR 1,22, [0,86 à 1,75]). Par conséquent, il est probable que les stratégies pour identifier l'hyperinflammation et l'intervention ciblée offriront l'approche la plus efficace pour la gestion du COVID-HI. En effet, en plus des anti-IL-6, d'autres cytokines libérées dans l'hyperinflammation pour lesquelles des thérapies biologiques existantes sont disponibles sont également des cibles potentielles d'intervention, notamment le TNF-α (Infliximab), l'IL-1 (Anakinra) et les inhibiteurs de JAK (par ex. Ruxolitinib). De plus, les événements secondaires peuvent s'avérer des points de contrôle potentiels dans l'hyperinflammation pour le blocage et l'IL-6 est également connue pour réguler la différenciation Th17 et l'induction des cellules T cytotoxiques CD8 qui sont importantes dans les réponses antivirales.

Pour faciliter le diagnostic de l'hyperinflammation, le « HScore », qui est un score validé et a été développé dans le contexte de la sHLH secondaire en raison de la preuve que la reconnaissance et l'intervention précoces sont bénéfiques. Certains auteurs ont recommandé d'utiliser le HScore dans COVID-19 pour identifier l'hyperinflammation. Cependant, très peu de patients COVID remplissent les critères HScore actuels. Ainsi, on ne sait pas si l'hyperinflammation COVID (COVID-HI) est une forme atténuée de sHLH mais avec un mécanisme similaire ou s'il s'agit d'une entité distincte. En effet, l'infection par le SRAS-CoV-2 présente des aspects uniques, tels que la coagulopathie inhabituelle qui survient dans jusqu'à 67 % des cas, ce qui suggère que le COVID-HI est peut-être une entité unique.

Cette proposition vise à examiner les paramètres HScore dans les dossiers cliniques et de laboratoire du NHS des patients admis à Southampton avec une infection confirmée par le SRAS-CoV-2, dans le but de déterminer la pertinence pour COVID19, et explorera si d'autres paramètres NHS de routine pourraient être incorporés pour améliorer la sensibilité du diagnostic d'hyperinflammation. Pour faciliter la validation de cette approche de notation, l'étude confirmera comment un tel système de notation différencie la cohorte COVID-19 et la cohorte témoin de patients hospitalisés stratifiés pour des paramètres clés. L'objectif principal de cette analyse est de développer un algorithme clair (score COVID-HI) pour l'identification du sous-ensemble COVID19 avec COVID-HI, et s'attendre à ce que ces résultats éclairent la prochaine phase de la conception de l'essai clinique interventionnel COVID19 dans la thérapie anti-hyperinflammation, comme l'étude ACCORD (CI, Pr T Wilkinson, Southampton) . Pour identifier l'hyperinflammation, les chercheurs examineront spécifiquement les données sur les changements de trajectoire chez les patients individuels qui reflètent une réponse hyperinflammatoire.

Hypothèse Notre hypothèse principale est qu'il est possible de développer un système de notation à partir des paramètres cliniques et de laboratoire existants du NHS pour faciliter l'identification précoce du COVID-HI. Notre hypothèse secondaire, à examiner dans une étude ultérieure, est que ce score offrira un outil de présélection important pour les cas de COVID19 pour l'entrée dans des essais cliniques de thérapies anti-hyperinflammatoires.

Pour répondre à l'hypothèse principale, les objectifs sont les suivants :

1. Corrélez le HScore existant avec les résultats de notre ensemble de données.
2. Examinez en détail les cas qui atteignent ou atteignent partiellement le seuil HScore pour l'hyperinflammation.
3. Utiliser des approches non fondées sur des hypothèses pour déterminer d'autres données cliniques ou de laboratoire qui amélioreraient la sensibilité de l'identification de l'hyperinflammation dans COVID19 pour identifier un score Soton HI.