Identifizierung neuer Faktoren, die zur Expansion aktivierter Makrophagen in der COVID19-INFLAME-Studie führen (INFLAME)

Zweck:

Der Hauptzweck dieser Forschung besteht darin, eine Frühwarnung für Hyperinflammation bei COVID-19 zu identifizieren, damit interventionelle Studien mit entzündungshemmenden Wirkstoffen auf diese Untergruppe abzielen können.

Hintergrund Die Mortalität aufgrund einer SARS-CoV-2-Infektion, die COVID-19 verursacht, wird weltweit auf 3,7 % geschätzt. Die Haupttodesursache aufgrund von COVID-19 ist Atemversagen aufgrund eines akuten Atemnotsyndroms. Frühe Berichte deuten darauf hin, dass eine Untergruppe von Personen an einem hyperinflammatorischen Zustand mit hoher Mortalität leidet, der mit hohen IL-6- und CRP-Werten verbunden ist. Aktuelle randomisierte kontrollierte Studiendaten haben gezeigt, dass der entzündungshemmende Wirkstoff Dexamethason die Mortalität bei schwerem COVID-19 in einer nicht ausgewählten COVID-19-Kohorte senken kann. Diese Ergebnisse sind zwar beeindruckend, deuten jedoch darauf hin, dass, wenn die entzündungshemmenden Interventionen frühzeitig auf Personen mit Hyperinflammation ausgerichtet werden könnten, ein noch größerer Nutzen bei der Mortalität erzielt werden könnte und dieser Ansatz zusätzlich die Morbidität von COVID-19 verringern könnte, indem eine Eskalation zu hoher Abhängigkeit verhindert wird Intensivstation. Der Zweck unserer Studie besteht darin, Hyperinflammationen frühzeitig zu erkennen, da es spezielle Therapien zur Behandlung von Hyperinflammationen im klinischen Einsatz gibt.

Hyperinflammation wurde zuvor als Folge einer akuten Infektion beschrieben und als Zytokin-Freisetzungssyndrom/Zytokinsturm (CRS/CS), Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS), Makrophagen-Zytokin-Selbstverstärkungsschleife (MCSAL) und sekundäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (sHLH) bezeichnet. Virusinfektionen sind die häufigste Ursache für sHLH, und die Symptome einer Hyperinflammation ähneln denen einer allgemeinen Sepsis, weshalb Hyperinflammationen im Frühstadium im Allgemeinen nicht ausreichend erkannt werden, was zu einer hohen Mortalität führt. Die Blockade der Schlüsselwege bei Hyperinflammation wie IL-1 hat sich in durch Sepsis ausgelösten Fällen als wirksam erwiesen, ohne dass es zu einer Zunahme unerwünschter Ereignisse kam. Frühe Daten einer einarmigen offenen Studie an 21 schwer erkrankten COVID-19-Patienten mit erhöhter IL-6-Expression zeigten, dass die Hemmung der IL-6-Signalübertragung mit Tocilizumab in 75 % der Fälle zu einer raschen klinischen Verbesserung führte, wobei in allen Fällen eine gewisse Verbesserung zu verzeichnen war .

Während einer COVID19-Infektion verursacht die anfängliche virale Invasion des Epithelgewebes direkte zytotoxische Schäden, entwickelt sich jedoch nach 7–10 Tagen zu einer Entzündungsreaktion. Während wahrscheinlich eine Entzündungsreaktion erforderlich ist, um das Virus zu eliminieren, besteht das Risiko einer anhaltenden Aktivierung mit Entzündungsmediatoren, die zu Endorganschäden führen. Daher scheint es, dass die gezielte Behandlung von Hyperinflammationen (z. B. IL-6) während einer akuten SARS-CoV-2-Infektion erfordert einen genau abgestimmten Zeitpunkt der Blockade, um eine frühzeitige Beeinträchtigung der antiviralen Reaktionen des Wirts zu vermeiden. Ebenso dürfte ein zu spätes Eingreifen nur minimale Vorteile bringen. Aufgrund der Dringlichkeit laufen trotz dieser Unsicherheit bereits klinische Studien zur Wirksamkeit von Anti-IL-6 mit Tocilizumab (ClinicalTrials.gov Kennung: NCT04317092, REMAP-CAP, RECOVERY) und Sarilumab (ClinicalTrials.gov Kennung: NCT04315298). Die Zulassungskriterien für die britischen Studien zu solchen Interventionen waren größtenteils nicht ausgewählt, dh sie richteten sich nicht speziell an Personen mit Hyperinflammation.

Es ist jedoch noch nicht klar, wie diejenigen COVID-19-Fälle identifiziert werden können, bei denen antihyperinflammatorische Strategien erforderlich sind. Eine retrospektive Untersuchung der IL-6-Expression in 150 Fällen von COVID-19 ergab, dass der mittlere IL-6-Spiegel bei den Überlebenden etwa 6,9 ng/ml (5–8,8 ng/ml) betrug, während er bei den Verstorbenen bei 11,25 ng/ml lag ( 7.75-16.25) (p<0,001) . Insgesamt starben 46 Fälle mit IL-6 >7,75 ng/ml (63 %), wohingegen 47 Fälle mit IL-6 <7,75 ng/ml nur eine Mortalität von 23 % aufwiesen. Ähnliche Daten wurden in einer zweiten Studie zur Untersuchung der IL-6-Spiegel ermittelt, zeigten jedoch nur, dass diese in 6 von 48 Fällen erhöht waren (Mortalität 50 % bei hohem IL-6-Spiegel). Dies deutet darauf hin, dass die IL-6-Expressionsniveaus einen nützlichen Biomarker für das Ergebnis darstellen können, die IL-6-Messung allein reicht jedoch nicht aus und außerdem ist sie nicht allgemein verfügbar. Obwohl berichtet wurde, dass Dexamethason die Sterblichkeit in nicht ausgewählten Fällen mit schwerem COVID-19 senkt, weist Dexamethason ein bekanntes Nebenwirkungsprofil und ein bekanntes Komplikationsrisiko auf. Tatsächlich ist es nicht überraschend, dass bei Patienten mit weniger schwerem COVID der nicht signifikante Trend darin bestand, dass Dexamethason Schäden verursachte (Tod im Vergleich zu Kontrollen, OR 1,22, [0,86 bis 1,75]). Daher ist es wahrscheinlich, dass Strategien zur Identifizierung von Hyperinflammationen und gezielte Interventionen den effektivsten Ansatz zur Behandlung von COVID-HI bieten. Tatsächlich sind neben Anti-IL-6 auch andere Zytokine, die bei Hyperinflammation freigesetzt werden und für die es bestehende biologische Therapien gibt, potenzielle Angriffspunkte für eine Intervention, darunter TNF-α (Infliximab), IL-1 (Anakinra) und JAK-Inhibitoren (z. B. Ruxolitinib). Darüber hinaus können sekundäre Ereignisse potenzielle Kontrollpunkte bei Hyperinflammation für die Blockade sein, und es ist auch bekannt, dass IL-6 die Th17-Differenzierung und die Induktion zytotoxischer CD8-T-Zellen reguliert, die für antivirale Reaktionen wichtig sind.

Um die Diagnose einer Hyperinflammation zu erleichtern, wurde der „HScore“ entwickelt, ein validierter Score, der im Zusammenhang mit sekundärer sHLH entwickelt wurde, da nachgewiesen wurde, dass eine frühzeitige Erkennung und Intervention von Vorteil ist. Einige Autoren haben empfohlen, den HScore bei COVID-19 zur Identifizierung einer Hyperinflammation zu verwenden. Allerdings erfüllen nur sehr wenige COVID-Patienten die aktuellen HScore-Kriterien. Daher ist unklar, ob es sich bei der COVID-Hyperinflammation (COVID-HI) um eine abgeschwächte Form von sHLH, aber mit einem ähnlichen Mechanismus, handelt oder ob es sich um eine eigenständige Entität handelt. Tatsächlich gibt es bei einer SARS-CoV-2-Infektion einzigartige Aspekte, wie etwa die ungewöhnliche Koagulopathie, die in bis zu 67 % der Fälle auftritt, was darauf hindeutet, dass es sich bei COVID-HI möglicherweise um ein einzigartiges Krankheitsbild handelt.

Ziel dieses Vorschlags ist es, die HScore-Parameter in den klinischen und Laboraufzeichnungen des NHS von Patienten zu untersuchen, die mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion in Southampton aufgenommen wurden, um die Relevanz für COVID19 zu bestimmen, und es wird untersucht, ob andere routinemäßige NHS-Parameter einbezogen werden könnten erhöhen die Sensitivität der Hyperinflammationsdiagnose. Um eine Validierung dieses Bewertungsansatzes zu erleichtern, wird die Studie bestätigen, wie ein solches Bewertungssystem zwischen der COVID-19-Kohorte und der Kontrollkohorte hospitalisierter Patienten unterscheidet, die nach Schlüsselparametern geschichtet sind. Das Hauptziel dieser Analyse besteht darin, einen klaren Algorithmus (COVID-HI-Score) zur Identifizierung der COVID-19-Untergruppe mit COVID-HI zu entwickeln. Wir gehen davon aus, dass diese Ergebnisse in die nächste Phase des Designs interventioneller klinischer COVID-19-Studien zur Anti-Hyperinflammations-Therapie einfließen werden, wie z die ACCORD-Studie (CI, Prof. T. Wilkinson, Southampton). Um eine Hyperinflammation zu identifizieren, werden die Forscher die Daten speziell auf Flugbahnänderungen bei einzelnen Patienten untersuchen, die eine hyperinflammatorische Reaktion widerspiegeln.

Hypothese Unsere Haupthypothese ist, dass es möglich ist, ein Bewertungssystem aus vorhandenen klinischen und Laborparametern des NHS zu entwickeln, um die Früherkennung von COVID-HI zu erleichtern. Unsere sekundäre Hypothese zur Prüfung in einer Folgestudie lautet, dass dieser Score ein wichtiges Vorscreening-Instrument für COVID19-Fälle für den Eintritt in klinische Studien zu Anti-Hyperinflammation-Therapien darstellen wird.

Um die Haupthypothese zu adressieren, sind die Ziele:

1. Korrelieren Sie den vorhandenen HScore mit den Ergebnissen in unserem Datensatz.
2. Untersuchen Sie im Detail die Fälle, die den HScore-Schwellenwert für Hyperinflammation ganz oder teilweise erreichen.
3. Nutzen Sie nicht hypothesengesteuerte Ansätze, um andere klinische oder Labordaten zu ermitteln, die die Empfindlichkeit der Identifizierung einer Hyperinflammation bei COVID19 verbessern würden, um einen Soton HI-Score zu ermitteln.