Identificatie van nieuwe factoren die leiden tot geactiveerde macrofaaguitbreiding bij COVID19 - INFLAME-onderzoek (INFLAME)

Doel:

Het primaire doel van dit onderzoek is het identificeren van een vroege waarschuwing voor hyperinflammatie bij COVID19, zodat interventionele proeven met ontstekingsremmende middelen zich op deze subgroep kunnen richten.

Achtergrond Sterfte door SARS-CoV-2-infectie die COVID-19 veroorzaakt, wordt geschat op 3,7% wereldwijd. De belangrijkste doodsoorzaak als gevolg van COVID-19 is respiratoire insufficiëntie als gevolg van acute respiratory distress syndrome. Vroege rapporten hebben gesuggereerd dat een subgroep van individuen lijdt aan een hyperinflammatoire toestand met een hoge mortaliteit die gepaard gaat met hoge niveaus van IL-6 en CRP. Recente gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeksgegevens hebben aangetoond dat het ontstekingsremmende middel dexamethason de mortaliteit bij ernstige COVID-19 kan verminderen in een niet-geselecteerde COVID-19-cohort. Hoewel deze resultaten indrukwekkend zijn, suggereren deze resultaten dat als de ontstekingsremmende interventies in een vroeg stadium zouden kunnen worden gericht op personen met hyperinflammatie, een nog groter voordeel in mortaliteit zou kunnen worden gezien, en deze aanpak zou bovendien de morbiditeit van COVID-19 kunnen verminderen door escalatie naar hoge afhankelijkheid te voorkomen en intensieve zorg. Het doel van onze studie is om hyperinflammatie vroegtijdig te identificeren, omdat er specifieke therapieën zijn die in klinisch gebruik zijn om hyperinflammatie te behandelen.

Hyperontsteking is eerder beschreven als secundair aan acute infectie en wordt cytokine-afgiftesyndroom / cytokinestorm (CRS / CS), macrofaagactiveringssyndroom (MAS), macrofaag-cytokine-zelfversterkende lus (MCSAL) en secundaire hemofagocytaire lymfohistiocytose (sHLH) genoemd. Virale infecties zijn de meest voorkomende oorzaak van sHLH, en symptomen van hyperinflammatie lijken op die van algemene sepsis, daarom wordt hyperinflammatie over het algemeen in een vroeg stadium onvoldoende herkend, wat leidt tot een hoge mortaliteit. Het is aangetoond dat blokkade van de belangrijkste routes bij hyperinflammatie, zoals IL-1, effectief is in door sepsis veroorzaakte gevallen zonder verhoogde bijwerkingen. Vroege gegevens in een eenarmige open-label studie van 21 ernstig zieke COVID-19-patiënten met verhoogde IL-6-expressie toonden aan dat remming van IL-6-signalering met tocilizumab in 75% van de gevallen een snelle klinische verbetering veroorzaakte, met enige verbetering in alle gevallen .

Tijdens een COVID19-infectie veroorzaakt de initiële virale invasie van epitheelweefsel directe cytotoxische schade, maar ontwikkelt zich vervolgens na 7-10 dagen tot een ontstekingsreactie. Hoewel waarschijnlijk een ontstekingsreactie nodig is om het virus te elimineren, bestaat het risico van voortdurende activering met ontstekingsmediatoren die eindorgaanschade veroorzaken. Daarom lijkt het erop dat het richten op hyperinflammatie (bijv. IL-6) tijdens een acute SARS-CoV-2-infectie vereist dat de timing van de blokkade nauwkeurig in evenwicht is om vroegtijdige aantasting van de antivirale reacties van de gastheer te voorkomen. Evenzo zal te laat ingrijpen waarschijnlijk minimaal voordeel opleveren. Vanwege de urgentie zijn er ondanks deze onzekerheid al klinische onderzoeken gaande om de effectiviteit van anti-IL-6 aan te pakken met Tocilizumab (ClinicalTrials.gov ID: NCT04317092, REMAP-CAP, RECOVERY) en Sarilumab (ClinicalTrials.gov ID: NCT04315298). De toelatingscriteria voor de onderzoeken van dergelijke interventies in het VK zijn grotendeels ongeselecteerd, dwz niet specifiek gericht op personen met hyperinflammatie.

Het is echter nog niet duidelijk hoe die COVID-19-gevallen kunnen worden geïdentificeerd waarbij anti-hyperinflammatiestrategieën vereist zijn. Retrospectief onderzoek van IL-6-expressie in 150 gevallen van COVID-19 schatte dat bij overlevenden de mediane IL-6-spiegel ongeveer 6,9 ng/ml (5-8,8 ng/ml) was, terwijl bij degenen die stierven 11,25 ng/ml was ( 7.75-16.25) (p<0,001). In totaal stierven 46 gevallen met IL-6 >7,75 ng/ml (63%), terwijl 47 gevallen met IL-6 <7,75ng/ml slechts 23% mortaliteit vertoonden. Vergelijkbare gegevens werden geïdentificeerd in een tweede onderzoek om IL-6-niveaus te onderzoeken, maar toonden alleen aan dat deze verhoogd waren in 6 van de 48 gevallen (mortaliteit 50% in IL-6 hoog). Dit suggereert dat IL-6-expressieniveaus een bruikbare biomarker van uitkomst kunnen bieden, maar IL-6-meting alleen is niet voldoende en bovendien is dit niet overal verkrijgbaar. Hoewel is gemeld dat dexamethason de mortaliteit vermindert in niet-geselecteerde gevallen met ernstige COVID-19, heeft dexamethason een bekend bijwerkingenprofiel en risico op complicaties. Het is inderdaad niet verrassend dat voor die patiënten met minder ernstige COVID de niet-significante trend was dat dexamethason schade veroorzaakte (overlijden vergeleken met controles, OR 1,22, [0,86 tot 1,75]). Daarom is het waarschijnlijk dat strategieën om hyperinflammatie en gerichte interventie te identificeren, de meest effectieve benadering zullen bieden voor het beheer van COVID-HI. Naast anti-IL-6 zijn andere cytokines die vrijkomen bij hyperinflammatie waarvoor bestaande biologische therapieën beschikbaar zijn, inderdaad ook potentiële doelwitten voor interventie, waaronder TNF-α (Infliximab), IL-1 (Anakinra) en JAK-remmers (bijv. ruxolitinib). Bovendien kunnen secundaire gebeurtenissen potentiële controlepunten zijn bij hyperinflammatie voor blokkade en van IL-6 is ook bekend dat het Th17-differentiatie en inductie van CD8 cytotoxische T-cellen reguleert, die belangrijk zijn bij antivirale reacties.

Om de diagnose van hyperinflammatie te vergemakkelijken, is de 'HScore', een gevalideerde score, ontwikkeld in de context van secundaire sHLH vanwege het bewijs dat vroege herkenning en interventie gunstig zijn. Sommige auteurs hebben aanbevolen om de HScore in COVID-19 te gebruiken om hyperinflammatie te identificeren. Er zijn echter maar heel weinig COVID-patiënten die voldoen aan de huidige HScore-criteria. Het is dus onduidelijk of COVID-hyperinflammatie (COVID-HI) een verzwakte vorm van sHLH is, maar met een vergelijkbaar mechanisme, of dat het een aparte entiteit is. Er zijn inderdaad unieke aspecten aan SARS-CoV-2-infectie, zoals de ongebruikelijke coagulopathie die in tot wel 67% van de gevallen optreedt, wat suggereert dat COVID-HI misschien een unieke entiteit is.

Dit voorstel heeft tot doel de HScore-parameters te onderzoeken in klinische en laboratoriumgegevens van de NHS van patiënten die in Southampton zijn opgenomen met een bevestigde SARS-CoV-2-infectie, met als doel de relevantie voor COVID19 te bepalen, en zal onderzoeken of andere routinematige NHS-parameters kunnen worden opgenomen in de gevoeligheid van hyperinflammatiediagnose verbeteren. Om een ​​validatie van deze scorebenadering te vergemakkelijken, zal de studie bevestigen hoe een dergelijk scoresysteem onderscheid maakt tussen het COVID-19-cohort en het controlecohort van gehospitaliseerde patiënten, gestratificeerd voor belangrijke parameters. Het primaire doel van deze analyse is het ontwikkelen van een duidelijk algoritme (COVID-HI-score) voor de identificatie van de COVID19-subgroep met COVID-HI, en we verwachten dat deze resultaten de volgende fase van het ontwerp van COVID19-interventionele klinische onderzoeken naar antihyperinflammatietherapie zullen informeren, zoals de ACCORD-studie (CI, Prof T Wilkinson, Southampton). Om hyperinflammatie te identificeren, zullen de onderzoekers de gegevens specifiek onderzoeken op trajectveranderingen bij individuele patiënten die een hyperinflammatoire respons weerspiegelen.

Hypothese Onze primaire hypothese is dat het mogelijk is om een ​​scoresysteem te ontwikkelen op basis van bestaande klinische en laboratoriumparameters van de NHS om vroege identificatie van COVID-HI te vergemakkelijken. Onze secundaire hypothese, voor onderzoek in een volgende studie, is dat deze score een belangrijk pre-screeningsinstrument zal zijn voor COVID19-gevallen voor toegang tot klinische onderzoeken naar anti-hyperinflammatietherapieën.

Om de primaire hypothese aan te pakken, zijn de doelstellingen:

1. Correleer de bestaande HScore met uitkomsten in onze dataset.
2. Onderzoek in gedetailleerd detail die gevallen die voldoen aan of gedeeltelijk voldoen aan de HScore-drempel voor hyperinflammatie.
3. Gebruik niet-hypothesegestuurde benaderingen om andere klinische of laboratoriumgegevens te bepalen die de gevoeligheid van de identificatie van hyperinflammatie bij COVID19 zouden verbeteren om een ​​Soton HI-score te identificeren.