Identifisering av nye faktorer som fører til aktivert makrofagutvidelse i COVID19 - INFLAME-studie (INFLAME)

Hensikt:

Hovedformålet med denne forskningen er å identifisere en tidlig advarsel for hyperinflammasjon i COVID19, slik at intervensjonsforsøk med antiinflammatoriske midler kan målrettes mot denne undergruppen.

Bakgrunn Dødeligheten fra SARS-CoV-2-infeksjon som forårsaker COVID-19 er estimert til å være 3,7 % globalt. Den viktigste dødsårsaken på grunn av COVID-19 er respirasjonssvikt på grunn av akutt respiratorisk distress-syndrom. Tidlige rapporter har antydet at en undergruppe av individer lider av en hyperinflammatorisk tilstand med høy dødelighet som er assosiert med høye nivåer av IL-6 og CRP. Nylige randomiserte kontrollerte studiedata har vist at det antiinflammatoriske middelet deksametason kan redusere dødeligheten ved alvorlig COVID-19 i en uselektert COVID-19-kohort. Selv om disse resultatene er imponerende, antyder disse resultatene at dersom de antiinflammatoriske intervensjonene tidlig kunne målrettes mot personer med hyperinflammasjon, kan det sees enda større fordeler i dødeligheten, og denne tilnærmingen kan i tillegg redusere sykeligheten av COVID-19 ved å forhindre eskalering til høy avhengighet og intensiven. Hensikten med vår studie er å identifisere hyperinflammasjon tidlig fordi det er spesifikke terapier som er i klinisk bruk som behandler hyperinflammasjon.

Hyperinflammasjon er tidligere beskrevet sekundært til akutt infeksjon og kalt cytokinfrigjøringssyndrom/cytokinstorm (CRS/CS), makrofagaktiveringssyndrom (MAS), makrofag-cytokin selvforsterkende loop (MCSAL) og sekundær hemofagocytisk lymfohistiocytose (sHLH). Virale infeksjoner er den vanligste årsaken til sHLH, og symptomer på hyperinflammasjon ligner på generell sepsis, derfor har hyperinflammasjon generelt blitt underkjent på et tidlig stadium, noe som fører til høy dødelighet. Blokkering av nøkkelveiene ved hyperinflammasjon som IL-1 har vist seg å være effektive i sepsisutløste tilfeller uten økte bivirkninger. Tidlige data i en enkeltarms åpen studie av 21 alvorlig syke COVID-19-pasienter med økt IL-6-ekspresjon, viste at hemming av IL-6-signalering med tocilizumab forårsaket rask klinisk bedring i 75 % av tilfellene, med en viss forbedring i alle tilfeller .

Under COVID19-infeksjon forårsaker den første virale invasjonen av epitelvev direkte celleskade, men utvikler seg deretter til en inflammatorisk respons etter 7-10 dager. Mens en inflammatorisk respons sannsynligvis vil være nødvendig for å eliminere virus, er det en risiko for pågående aktivering med inflammatoriske mediatorer som forårsaker endeorganskade. Derfor ser det ut til at målretting mot hyperinflammasjon (f.eks. IL-6) under akutt SARS-CoV-2-infeksjon krever at tidspunktet for blokade er fint balansert for å unngå tidlig svekkelse av vertens antivirale responser. På samme måte vil det å gripe inn for sent sannsynligvis gi minimal fordel. På grunn av det haster, til tross for denne usikkerheten, er kliniske studier for å adressere effektiviteten av anti-IL-6 allerede i gang med Tocilizumab (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04317092, REMAP-CAP, RECOVERY) og Sarilumab (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04315298). Inngangskriteriene for de britiske utprøvingene av slike intervensjoner har stort sett ikke blitt valgt ut, dvs. ikke spesifikt rettet mot individer som har hyperinflammasjon.

Det er imidlertid ennå ikke klart hvordan man identifiserer de COVID-19-tilfellene der antihyperinflammasjonsstrategier er nødvendige. Retrospektiv undersøkelse av IL-6-ekspresjon i 150 tilfeller av COVID-19, estimerte at median IL-6-nivå hos overlevende var omtrent 6,9 ng/ml (5-8,8 ng/ml), mens hos de som døde var 11,25 ng/ml ( 7,75–16,25) (p<0,001). Totalt døde 46 tilfeller med IL-6 >7,75 ng/ml 63 %, mens 47 tilfeller IL-6 <7,75 ng/ml viste kun 23 % dødelighet. Lignende data ble identifisert i en andre studie for å undersøke IL-6-nivåer, men viste bare at disse var forhøyet i 6 av 48 tilfeller (dødelighet 50 % i IL-6 høy). Dette antyder at IL-6-ekspresjonsnivåer kan gi en nyttig biomarkør for utfall, men IL-6-måling alene er ikke tilstrekkelig, og i tillegg er dette ikke allment tilgjengelig. Selv om deksametason har blitt rapportert å redusere dødeligheten i uselekterte tilfeller med alvorlig COVID-19, har deksametason en velkjent bivirkningsprofil og risiko for komplikasjoner. Det er faktisk ikke overraskende at for de pasientene med mindre alvorlig COVID var den ikke-signifikante trenden at deksametason forårsaket skade (død sammenlignet med kontroller, OR 1,22, [0,86 til 1,75]). Derfor er det sannsynlig at strategier for å identifisere hyperinflammasjon og målrettet intervensjon vil tilby den mest effektive tilnærmingen til behandling av COVID-HI. Faktisk, i tillegg til anti-IL-6 andre cytokiner frigitt ved hyperinflammasjon som eksisterende biologiske terapier er tilgjengelige for, er også potensielle mål for intervensjon, inkludert TNF-α (Infliximab), IL-1 (Anakinra) og JAK-hemmere (f.eks. Ruxolitinib). I tillegg kan sekundære hendelser bevise potensielle sjekkpunkter ved hyperinflammasjon for blokkade og IL-6 er også kjent for å regulere Th17-differensiering og induksjon av CD8-cytotoksiske T-celler som er viktige i antivirale responser.

For å lette diagnostisering av hyperinflammasjon, "HScore", som er en validert poengsum og ble utviklet i sammenheng med sekundær sHLH på grunn av bevis på at tidlig gjenkjennelse og intervensjon er fordelaktig. Noen forfattere har anbefalt å bruke HScore i COVID-19 for å identifisere hyperinflammasjon. Imidlertid oppfyller svært få COVID-pasienter de gjeldende HScore-kriteriene. Så det er uklart om COVID-hyperinflammasjon (COVID-HI) er en svekket form for sHLH, men med en lignende mekanisme, eller om det er en distinkt enhet. Det er faktisk unike aspekter ved SARS-CoV-2-infeksjon, slik som den uvanlige koagulopatien som oppstår i opptil 67 % av tilfellene, noe som tyder på at COVID-HI kanskje er en unik enhet.

Dette forslaget tar sikte på å undersøke HScore-parametrene i NHS kliniske og laboratoriejournaler for pasienter innlagt i Southampton med bekreftet SARS-CoV-2-infeksjon, med et mål om å bestemme relevansen for COVID19, og vil undersøke om andre rutinemessige NHS-parametre kan inkorporeres i øke følsomheten ved diagnose av hyperinflammasjon. For å lette en validering av denne skåringstilnærmingen, vil studien bekrefte hvordan et slikt skåringssystem skiller mellom COVID-19-kohorten og kontrollkohorten av innlagte pasienter stratifisert for nøkkelparametere. Denne analysens primære mål er å utvikle en klar algoritme (COVID-HI-score) for identifisering av COVID19-undergruppen med COVID-HI, og forventer at disse resultatene vil informere neste fase av COVID19 intervensjonelle kliniske studiedesign i antihyperinflammasjonsterapi, som f.eks. ACCORD-studien (CI, Prof T Wilkinson, Southampton). For å identifisere hyperinflammasjon vil etterforskerne spesifikt undersøke dataene for baneendringer hos individuelle pasienter som reflekterer en hyperinflammatorisk respons.

Hypotese Vår primære hypotese er at det er mulig å utvikle et skåringssystem fra eksisterende NHS kliniske og laboratorieparametere for å lette tidlig identifisering av COVID-HI. Vår sekundære hypotese, for undersøkelse i en påfølgende studie, er at denne poengsummen vil tilby et viktig forhåndsscreeningsverktøy for COVID19-tilfeller for å gå inn i kliniske studier av antihyperinflammasjonsterapier.

For å adressere den primære hypotesen er målene:

1. Korreler eksisterende HScore med utfall i datasettet vårt.
2. Undersøk i detaljer de tilfellene som oppfyller eller delvis oppfyller HScore-terskelen for hyperinflammasjon.
3. Bruk ikke-hypotesedrevne tilnærminger for å bestemme andre kliniske eller laboratoriedata som vil forbedre sensitiviteten til identifisering av hyperinflammasjon i COVID19 for å identifisere en Soton HI-score.