Identyfikacja nowych czynników prowadzących do ekspansji aktywowanych makrofagów w COVID19 - badanie INFLAME (INFLAME)

Zamiar:

Głównym celem tych badań jest zidentyfikowanie wczesnego ostrzeżenia o hiperzapaleniu w COVID19, tak aby interwencyjne próby leków przeciwzapalnych mogły być ukierunkowane na tę podgrupę.

Tło Śmiertelność spowodowana zakażeniem SARS-CoV-2 powodującym COVID-19 szacuje się na 3,7% na całym świecie. Główną przyczyną śmierci z powodu COVID-19 jest niewydolność oddechowa spowodowana zespołem ostrej niewydolności oddechowej. Wczesne doniesienia sugerowały, że podgrupa osób cierpi na stan hiperzapalny z wysoką śmiertelnością, co jest związane z wysokimi poziomami IL-6 i CRP. Ostatnie dane z randomizowanych badań kontrolowanych wykazały, że środek przeciwzapalny deksametazon może zmniejszyć śmiertelność w ciężkim przebiegu COVID-19 w niewyselekcjonowanej kohorcie COVID-19. Wyniki te, choć imponujące, sugerują, że jeśli interwencje przeciwzapalne mogłyby być ukierunkowane wcześnie na osoby z hiperzapaleniem, można zauważyć jeszcze większe korzyści w zakresie śmiertelności, a takie podejście może dodatkowo zmniejszyć zachorowalność na COVID-19 poprzez zapobieganie eskalacji do wysokiej zależności i intensywna opieka. Celem naszego badania jest wczesna identyfikacja hiperzapalenia, ponieważ istnieją specyficzne terapie, które są stosowane klinicznie w leczeniu hiperzapalenia.

Hiperzapalenie zostało wcześniej opisane jako wtórne do ostrej infekcji i nazwane zespołem uwalniania cytokin/burzą cytokin (CRS/CS), zespołem aktywacji makrofagów (MAS), samowzmacniającą się pętlą makrofag-cytokina (MCSAL) i wtórną limfohistiocytozą hemofagocytarną (sHLH). Infekcje wirusowe są najczęstszą przyczyną sHLH, a objawy hiperzapalenia przypominają objawy posocznicy ogólnej, dlatego hiperzapalenie jest na ogół niedostatecznie rozpoznawane we wczesnym stadium, co prowadzi do wysokiej śmiertelności. Wykazano, że blokada kluczowych szlaków w hiperzapaleniu, takich jak IL-1, jest skuteczna w przypadkach wywołanych przez sepsę bez zwiększonej liczby działań niepożądanych. Wczesne dane z otwartego badania z jednym ramieniem 21 ciężko chorych pacjentów z COVID-19 ze zwiększoną ekspresją IL-6 wykazały, że hamowanie sygnalizacji IL-6 za pomocą tocilizumabu spowodowało szybką poprawę kliniczną w 75% przypadków, z pewną poprawą we wszystkich przypadkach .

Podczas zakażenia COVID19 początkowa inwazja wirusowa tkanek nabłonkowych powoduje bezpośrednie uszkodzenie cytotoksyczne, ale następnie przechodzi w reakcję zapalną po 7-10 dniach. Podczas gdy odpowiedź zapalna prawdopodobnie będzie potrzebna do wyeliminowania wirusa, istnieje ryzyko ciągłej aktywacji za pomocą mediatorów zapalnych powodujących uszkodzenie narządów końcowych. Wydaje się zatem, że celowanie w stany hiperzapalne (np. IL-6) podczas ostrej infekcji SARS-CoV-2 wymaga dokładnego zrównoważenia czasu blokady, aby uniknąć wczesnego upośledzenia odpowiedzi przeciwwirusowej gospodarza. Podobnie zbyt późna interwencja prawdopodobnie przyniesie minimalne korzyści. Ze względu na pilną potrzebę, pomimo tej niepewności, trwają już badania kliniczne dotyczące skuteczności anty-IL-6 z Tocilizumabem (ClinicalTrials.gov Identyfikator: NCT04317092, REMAP-CAP, RECOVERY) i Sarilumab (ClinicalTrials.gov Identyfikator: NCT04315298). Kryteria włączenia do brytyjskich badań takich interwencji były w dużej mierze niewybrane, tj. nie były ukierunkowane konkretnie na osoby z hiperzapaleniem.

Jednak nie jest jeszcze jasne, jak zidentyfikować te przypadki COVID-19, w których wymagane są strategie przeciw hiperzapaleniu. Retrospektywne badanie ekspresji IL-6 w 150 przypadkach COVID-19 oszacowało, że u osób, które przeżyły, średni poziom IL-6 wynosił około 6,9 ng/ml (5-8,8 ng/ml), podczas gdy u tych, którzy zmarli, wynosił 11,25 ng/ml ( 7.75-16.25) (p<0,001). Ogółem 46 przypadków z IL-6 >7,75 ng/ml 63% zmarło, podczas gdy 47 przypadków IL-6 <7,75 ng/ml wykazało tylko 23% śmiertelność. Podobne dane uzyskano w drugim badaniu mającym na celu zbadanie poziomów IL-6, ale wykazano, że były one podwyższone tylko w 6 z 48 przypadków (śmiertelność 50% przy wysokim poziomie IL-6). Sugeruje to, że poziomy ekspresji IL-6 mogą stanowić użyteczny biomarker wyniku, ale sam pomiar IL-6 nie jest wystarczający, a ponadto nie jest on powszechnie dostępny. Chociaż doniesiono, że deksametazon zmniejsza śmiertelność w niewyselekcjonowanych przypadkach z ciężkim COVID-19, deksametazon ma dobrze znany profil działań niepożądanych i ryzyko powikłań. Rzeczywiście, nie jest zaskakujące, że w przypadku pacjentów z łagodniejszym COVID nieistotną tendencją było to, że deksametazon powodował szkody (śmierć w porównaniu z grupą kontrolną, OR 1,22, [0,86 do 1,75]). Dlatego jest prawdopodobne, że strategie identyfikacji hiperzapalenia i ukierunkowana interwencja zapewnią najskuteczniejsze podejście do zarządzania COVID-HI. Rzeczywiście, podobnie jak anty-IL-6, inne cytokiny uwalniane w hiperzapaleniu, dla których dostępne są istniejące terapie biologiczne, są również potencjalnymi celami interwencji, w tym TNF-α (Infliksymab), IL-1 (Anakinra) i inhibitory JAK (np. ruksolitynib). Ponadto zdarzenia wtórne mogą stanowić potencjalne punkty kontrolne w hiperzapaleniu pod kątem blokady, a wiadomo, że IL-6 reguluje różnicowanie Th17 i indukcję cytotoksycznych limfocytów T CD8, które są ważne w odpowiedziach przeciwwirusowych.

Aby ułatwić diagnozę hiperzapalenia, „HScore”, który jest potwierdzoną oceną i został opracowany w kontekście wtórnego sHLH z powodu dowodów na to, że wczesne rozpoznanie i interwencja są korzystne. Niektórzy autorzy zalecają stosowanie HScore w COVID-19 w celu identyfikacji hiperzapalenia. Jednak bardzo niewielu pacjentów z COVID spełnia obecne kryteria HScore. Tak więc nie jest jasne, czy hiperzapalenie COVID (COVID-HI) jest atenuowaną postacią sHLH, ale z podobnym mechanizmem, czy też jest odrębną jednostką. Rzeczywiście, istnieją unikalne aspekty zakażenia SARS-CoV-2, takie jak niezwykła koagulopatia, która pojawia się nawet w 67% przypadków, co sugeruje, że być może COVID-HI jest wyjątkową jednostką.

Niniejsza propozycja ma na celu zbadanie parametrów HScore w dokumentacji klinicznej i laboratoryjnej NHS pacjentów przyjętych do Southampton z potwierdzoną infekcją SARS-CoV-2, w celu określenia znaczenia dla COVID19, oraz zbadanie, czy inne rutynowe parametry NHS mogłyby zostać włączone do zwiększyć czułość diagnostyki hiperzapalenia. Aby ułatwić walidację tego podejścia do punktacji, badanie potwierdzi, w jaki sposób taki system punktacji odróżnia kohortę COVID-19 od kohorty kontrolnej hospitalizowanych pacjentów stratyfikowanych pod kątem kluczowych parametrów. Głównym celem tej analizy jest opracowanie jasnego algorytmu (wynik COVID-HI) do identyfikacji podgrupy COVID19 z COVID-HI i oczekiwanie, że wyniki te będą stanowić podstawę do opracowania kolejnej fazy projektowania interwencyjnych badań klinicznych COVID19 w terapii przeciwhiperzapalnej, takiej jak badanie ACCORD (CI, prof. T. Wilkinson, Southampton). Aby zidentyfikować hiperzapalenie, badacze dokładnie zbadają dane pod kątem zmian trajektorii u poszczególnych pacjentów, które odzwierciedlają odpowiedź hiperzapalną.

Hipoteza Nasza główna hipoteza jest taka, że ​​możliwe jest opracowanie systemu punktacji na podstawie istniejących parametrów klinicznych i laboratoryjnych NHS, aby ułatwić wczesną identyfikację COVID-HI. Naszą drugorzędną hipotezą, do zbadania w kolejnym badaniu, jest to, że ten wynik będzie ważnym narzędziem do wstępnej oceny przypadków COVID19 w celu wejścia do badań klinicznych nad terapiami przeciwzapalnymi.

Aby odnieść się do pierwotnej hipotezy, cele są następujące:

1. Skoreluj istniejący HScore z wynikami w naszym zbiorze danych.
2. Zbadaj szczegółowo te przypadki, które spełniają lub częściowo spełniają próg HScore dla hiperzapalenia.
3. Wykorzystaj podejścia nieoparte na hipotezach, aby określić inne dane kliniczne lub laboratoryjne, które poprawiłyby czułość identyfikacji hiperzapalenia w COVID19 w celu określenia wyniku Soton HI.