COVID19에서 활성화된 대식세포 확장으로 이어지는 새로운 요인 식별 - INFLAME 연구 (INFLAME)

목적:

이 연구의 주요 목적은 항염증제의 중재 시험이 이 하위 그룹을 표적으로 할 수 있도록 COVID19에서 과염증에 대한 조기 경고를 식별하는 것입니다.

배경 COVID-19를 유발하는 SARS-CoV-2 감염으로 인한 사망률은 전 세계적으로 3.7%로 추정됩니다. COVID-19로 인한 주요 사망 원인은 급성 호흡 곤란 증후군으로 인한 호흡 부전입니다. 초기 보고서는 개인의 하위 그룹이 높은 수준의 IL-6 및 CRP와 관련된 높은 사망률과 함께 과염증 상태를 겪는다고 제안했습니다. 최근 무작위 통제 시험 데이터에 따르면 항염증제인 덱사메타손이 선택되지 않은 COVID-19 코호트에서 중증 COVID-19의 사망률을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났습니다. 인상적이기는 하지만 이러한 결과는 항염증 개입이 초기에 과염증이 있는 개인을 대상으로 할 수 있다면 사망률에서 훨씬 더 큰 이점을 볼 수 있으며 이 접근 방식은 높은 의존성으로의 확대를 방지하고 집중 치료. 우리 연구의 목적은 과염증을 치료하는 임상에서 사용되는 특정 치료법이 있기 때문에 과염증을 조기에 식별하는 것입니다.

과염증은 이전에 급성 감염에 이차적으로 기술되었으며 사이토카인 방출 증후군/사이토카인 폭풍(CRS/CS), 대식세포 활성화 증후군(MAS), 대식세포-사이토카인 자가 증폭 루프(MCSAL) 및 이차적 혈액포식성 림프조직구증(sHLH)으로 명명되었습니다. 바이러스 감염은 sHLH의 가장 흔한 원인이며, 과염증의 증상은 일반적인 패혈증의 증상과 유사하므로 일반적으로 과염증은 초기 단계에서 과소 인식되어 높은 사망률을 초래합니다. IL-1과 같은 과염증의 핵심 경로를 차단하는 것은 부작용 증가 없이 패혈증 유발 사례에서 효과적인 것으로 나타났습니다. IL-6 발현이 증가한 21명의 중증 COVID-19 환자에 대한 단일 암 개방 라벨 연구의 초기 데이터에 따르면 토실리주맙으로 IL-6 신호 전달을 억제하면 75%의 사례에서 빠른 임상적 개선이 발생했으며 모든 사례에서 약간의 개선이 있었습니다. .

코로나19 감염 시 상피조직의 초기 바이러스 침입은 직접적인 세포독성 손상을 일으키지만 이후 7~10일에 염증 반응으로 진행된다. 바이러스를 제거하기 위해 염증 반응이 필요할 가능성이 높지만, 말단 기관 손상을 유발하는 염증 매개체와 함께 지속적으로 활성화될 위험이 있습니다. 따라서 과염증(예: IL-6)는 급성 SARS-CoV-2 감염 중 숙주 항바이러스 반응의 조기 손상을 방지하기 위해 차단 시기를 미세하게 균형잡아야 합니다. 마찬가지로 너무 늦게 개입하면 최소한의 이점만 보일 가능성이 높습니다. 긴급성으로 인해 이러한 불확실성에도 불구하고 항 IL-6의 효과를 다루기 위한 임상 시험이 이미 Tocilizumab으로 진행 중입니다(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT04317092, REMAP-CAP, RECOVERY) 및 Sarilumab(ClinicalTrials.gov) 식별자: NCT04315298). 이러한 개입에 대한 영국 임상시험의 진입 기준은 대부분 선택되지 않았습니다.

그러나 항염증 전략이 필요한 COVID-19 사례를 식별하는 방법은 아직 명확하지 않습니다. COVID-19 150건의 IL-6 발현을 후향적으로 조사한 결과, 생존자의 IL-6 수치 중앙값은 약 6.9ng/ml(5-8.8ng/ml)인 반면 사망한 환자의 경우 11.25ng/ml( 7.75-16.25) (p<0.001) . 전반적으로, IL-6 >7.75ng/ml인 46건의 경우 63%가 사망한 반면, IL-6 <7.75ng/ml인 경우 47건의 사망률은 23%에 불과했습니다. IL-6 수준을 조사하기 위한 두 번째 연구에서 유사한 데이터가 확인되었지만 48건 중 6건에서만 상승한 것으로 나타났습니다(IL-6 높음에서 사망률 50%). 이는 IL-6 발현 수준이 결과에 대한 유용한 바이오마커를 제공할 수 있지만 IL-6 측정만으로는 충분하지 않으며 또한 널리 이용 가능하지 않음을 시사합니다. 덱사메타손은 선별되지 않은 중증 COVID-19 사례에서 사망률을 감소시키는 것으로 보고되었지만, 덱사메타손은 잘 알려진 부작용 프로필과 합병증 위험이 있습니다. 실제로, 덜 심각한 COVID 환자의 경우 덱사메타손이 해를 입혔다는 중요하지 않은 경향이 있다는 것은 놀라운 일이 아닙니다(대조군에 비해 사망, OR 1.22, [0.86~1.75]). 따라서 과염증을 식별하는 전략과 표적 개입이 COVID-HI 관리에 가장 효과적인 접근 방식을 제공할 가능성이 높습니다. 실제로, 항-IL-6뿐만 아니라 기존의 생물학적 치료법이 이용 가능한 고염증에서 방출되는 다른 사이토카인도 TNF-α(Infliximab), IL-1(Anakinra) 및 JAK-억제제(예: 룩소리티닙). 또한, 2차 사건은 차단을 위한 과염증의 잠재적인 체크포인트를 입증할 수 있으며 IL-6는 항바이러스 반응에서 중요한 Th17 분화 및 CD8 세포독성 T 세포의 유도를 조절하는 것으로도 알려져 있습니다.

과염증의 진단을 용이하게 하기 위해, 검증된 점수인 'HScore'는 조기 인식 및 개입이 유익하다는 증거 때문에 이차 sHLH의 맥락에서 개발되었습니다. 일부 저자는 COVID-19에서 HScore를 사용하여 과염증을 식별할 것을 권장했습니다. 그러나 현재 HScore 기준을 충족하는 COVID 환자는 거의 없습니다. 따라서 COVID 과염증(COVID-HI)이 sHLH의 약화된 형태지만 유사한 메커니즘을 가지고 있는지 또는 별개의 실체인지는 불분명합니다. 실제로 SARS-CoV-2 감염에는 최대 67%의 사례에서 발생하는 비정상적인 응고병증과 같은 독특한 측면이 있으며 이는 COVID-HI가 고유한 개체일 수 있음을 시사합니다.

이 제안은 SARS-CoV-2 감염이 확인된 사우샘프턴에 입원한 환자의 NHS 임상 및 실험실 기록에서 HScore 매개변수를 조사하여 COVID19와의 관련성을 확인하고 다른 일상적인 NHS 매개변수를 통합할 수 있는지 여부를 탐색하는 것을 목표로 합니다. 과염증 진단의 민감도를 높입니다. 이 채점 방식의 검증을 용이하게 하기 위해 이 연구는 이러한 채점 시스템이 핵심 매개변수에 대해 계층화된 입원 환자의 COVID-19 코호트와 대조군 코호트를 어떻게 구별하는지 확인할 것입니다. 이 분석의 주요 목표는 COVID-HI로 COVID19 하위 집합을 식별하기 위한 명확한 알고리즘(COVID-HI 점수)을 개발하는 것이며, 이러한 결과가 다음과 같은 항고염증 요법에서 COVID19 개입 임상 시험 설계의 다음 단계를 알려줄 것으로 기대합니다. ACCORD 연구(CI, Prof T Wilkinson, Southampton) . 과염증을 확인하기 위해 연구자들은 특히 과염증 반응을 반영하는 개별 환자의 궤적 변화에 대한 데이터를 조사할 것입니다.

가설 우리의 주요 가설은 COVID-HI의 조기 식별을 용이하게 하기 위해 기존 NHS 임상 및 실험실 매개변수에서 채점 시스템을 개발하는 것이 가능하다는 것입니다. 후속 연구에서 조사하기 위한 우리의 두 번째 가설은 이 점수가 항염증 요법의 임상 시험에 진입하기 위한 COVID19 사례에 대한 중요한 사전 선별 도구를 제공할 것이라는 것입니다.

기본 가설을 해결하기 위한 목표는 다음과 같습니다.

1. 기존 HScore를 데이터 세트의 결과와 연관시킵니다.
2. 과염증에 대한 HScore 임계값을 충족하거나 부분적으로 충족하는 사례를 세부적으로 자세히 검사합니다.
3. Soton HI 점수를 식별하기 위해 COVID19에서 과염증 식별의 민감도를 개선할 수 있는 다른 임상 또는 실험실 데이터를 결정하기 위해 비가설 기반 접근 방식을 활용합니다.