Aktivoituun makrofagien laajenemiseen johtavien uusien tekijöiden tunnistaminen COVID19:ssä – INFLAME-tutkimus (INFLAME)

Tarkoitus:

Tämän tutkimuksen ensisijainen tarkoitus on tunnistaa varhainen varoitus hyperinflammaatiosta COVID19:ssä, jotta tulehduskipulääkkeiden interventiokokeet voidaan kohdistaa tähän alaryhmään.

Tausta COVID-19:ää aiheuttavaan SARS-CoV-2-infektioon kuolleisuuden arvioidaan olevan 3,7 % maailmanlaajuisesti. Pääasiallinen COVID-19:n aiheuttama kuolinsyy on akuutista hengitysvaikeusoireyhtymästä johtuva hengitysvajaus. Varhaiset raportit ovat ehdottaneet, että yksilöiden alaryhmä kärsii hyperinflammatorisesta tilasta, johon liittyy korkea kuolleisuus ja joka liittyy korkeisiin IL-6- ja CRP-tasoihin. Viimeaikaiset satunnaistetut kontrolloidut tutkimustiedot ovat osoittaneet, että tulehdusta ehkäisevä aine deksametasoni voi vähentää vakavan COVID-19-kuolleisuutta valitsemattomassa COVID-19-kohortissa. Vaikka nämä tulokset ovatkin vaikuttavia, ne viittaavat siihen, että jos anti-inflammatoriset interventiot voitaisiin kohdistaa varhaisessa vaiheessa hyperinflammatorisille henkilöille, voidaan nähdä vielä suurempi hyöty kuolleisuudesta, ja tämä lähestymistapa voi lisäksi vähentää COVID-19-sairastuvuutta estämällä lisääntymisen suureksi riippuvuuteen ja tehohoito. Tutkimuksemme tarkoituksena on tunnistaa hyperinflammatorinen tulehdus varhaisessa vaiheessa, koska kliinisessä käytössä on erityisiä hoitoja hyperinflammatoristen tulehdusten hoitoon.

Hyperinflammaatiota on aiemmin kuvattu akuutin infektion sekundaarisena ja nimitettynä sytokiinin vapautumisoireyhtymäksi / sytokiinimyrskyksi (CRS / CS), makrofagien aktivaatiooireyhtymäksi (MAS), makrofagi-sytokiinin itsestään vahvistuvaksi silmukaksi (MCSAL) ja sekundaariseksi hemofagosyyttiseksi lymfohistiosytoosiksi (sHLH). Virusinfektiot ovat yleisin sHLH:n syy, ja hyperinflammatorisen tulehduksen oireet muistuttavat yleisen sepsiksen oireita, minkä vuoksi hyperinflammatorinen tulehdus on yleensä alitunnistettu varhaisessa vaiheessa, mikä johtaa korkeaan kuolleisuuteen. Hyperinflammatoristen tulehdusreittien, kuten IL-1:n, salpauksen on osoitettu olevan tehokas sepsiksen laukaisemissa tapauksissa ilman, että haittatapahtumat lisääntyvät. Varhaiset tiedot 21 vakavasti sairasta COVID-19-potilasta, joilla oli lisääntynyt IL-6:n ilmentyminen, yksihaaraisessa avoimessa tutkimuksessa, osoittivat, että IL-6-signaloinnin estäminen tosilitsumabilla aiheutti nopean kliinisen paranemisen 75 %:ssa tapauksista, jossa parannusta oli kaikissa tapauksissa. .

COVID19-infektion aikana ensimmäinen virusinvaasio epiteelikudoksiin aiheuttaa suoria sytotoksisia vaurioita, mutta etenee myöhemmin tulehdusvasteeseen 7–10 päivän kuluttua. Vaikka viruksen eliminoimiseksi tarvitaan todennäköisesti tulehdusreaktiota, on olemassa riski jatkuvasta aktivaatiosta tulehduksellisten välittäjien kanssa, mikä aiheuttaa elinvaurioita. Siksi näyttää siltä, ​​että kohdistettaessa hyperinflammaatiota (esim. IL-6) akuutin SARS-CoV-2-infektion aikana edellyttää, että salpauksen ajoitus on tasapainotettu tarkasti, jotta vältetään isännän antiviraalisten vasteiden varhainen heikkeneminen. Vastaavasti liian myöhään puuttumisesta on todennäköisesti vain vähän hyötyä. Kiireellisyyden vuoksi tästä epävarmuudesta huolimatta kliiniset tutkimukset anti-IL-6:n tehokkuuden selvittämiseksi ovat jo käynnissä tocilitsumabin kanssa (ClinicalTrials.gov Tunniste: NCT04317092, REMAP-CAP, RECOVERY) ja Sarilumabi (ClinicalTrials.gov Tunniste: NCT04315298). Tällaisten interventioiden Yhdistyneen kuningaskunnan tutkimuksiin pääsykriteerit ovat suurelta osin jääneet valitsematta, eli niitä ei ole kohdistettu erityisesti henkilöihin, joilla on hyperinflammatorinen tulehdus.

Vielä ei kuitenkaan ole selvää, kuinka tunnistaa ne COVID-19-tapaukset, joissa tarvitaan antihyperinflammatorisia strategioita. IL-6:n ilmentymisen retrospektiivinen tutkimus 150 COVID-19-tapauksessa, arvioi, että eloonjääneiden IL-6-tason mediaani oli noin 6,9 ng/ml (5-8,8 ng/ml), kun taas kuolleilla oli 11,25 ng/ml ( 7.75-16.25) (p < 0,001). Kaiken kaikkiaan 46 tapausta, joissa IL-6 oli >7,75 ng/ml, 63 % kuoli, kun taas 47 tapauksesta IL-6 <7,75 ng/ml osoitti vain 23 %:n kuolleisuutta. Samanlaiset tiedot tunnistettiin toisessa tutkimuksessa, jossa tutkittiin IL-6-tasoja, mutta ne osoittivat niiden olevan kohonneita vain 6:ssa tapauksesta 48:sta (kuolleisuus 50 % korkeassa IL-6:ssa). Tämä viittaa siihen, että IL-6:n ilmentymistasot voivat tarjota hyödyllisen tuloksen biomarkkerin, mutta IL-6-mittaus ei yksinään riitä, eikä sitä ole myöskään laajalti saatavilla. Vaikka deksametasonin on raportoitu vähentävän kuolleisuutta valitsemattomissa tapauksissa, joissa on vaikea COVID-19, deksametasonilla on tunnettu sivuvaikutusprofiili ja komplikaatioriski. Ei todellakaan ole yllättävää, että niillä potilailla, joilla oli vähemmän vakava COVID-tauti, ei-merkittävä suuntaus oli se, että deksametasoni aiheutti haittaa (kuolema verrokkeihin verrattuna, OR 1,22, [0,86 - 1,75]). Siksi on todennäköistä, että strategiat hypertulehduksen tunnistamiseksi ja kohdennettu interventio tarjoavat tehokkaimman lähestymistavan COVID-HI:n hallintaan. Todellakin, samoin kuin muut hyperinflammatorisessa tulehduksessa vapautuvat sytokiinit, joihin on olemassa olemassa olevia biologisia hoitoja, ovat myös mahdollisia interventiokohteita, mukaan lukien TNF-a (infliksimabi), IL-1 (Anakinra) ja JAK-inhibiittorit (esim. ruksolitinibi). Lisäksi toissijaiset tapahtumat voivat osoittautua mahdollisiksi tarkistuspisteiksi hyperinflammaatiossa salpauksessa, ja IL-6:n tiedetään myös säätelevän Th17-erilaistumista ja sytotoksisten CD8-T-solujen induktiota, jotka ovat tärkeitä antiviraalisissa vasteissa.

Hypertulehduksen diagnosoinnin helpottamiseksi HScore, joka on validoitu pistemäärä ja kehitettiin sekundaarisen sHLH:n yhteydessä, koska varhainen tunnistaminen ja interventio ovat hyödyllisiä todisteita. Jotkut kirjoittajat ovat suositelleet HScore:n käyttöä COVID-19:ssä hypertulehduksen tunnistamiseen. Kuitenkin hyvin harvat COVID-potilaat täyttävät nykyiset HScore-kriteerit. Joten on epäselvää, onko COVID-hyperinflammaatio (COVID-HI) sHLH:n heikennetty muoto, mutta jolla on samanlainen mekanismi, vai onko se erillinen kokonaisuus. SARS-CoV-2-infektiolla on todellakin ainutlaatuisia piirteitä, kuten epätavallinen koagulopatia, joka ilmenee jopa 67 prosentissa tapauksista, mikä viittaa siihen, että COVID-HI on ehkä ainutlaatuinen kokonaisuus.

Tämän ehdotuksen tarkoituksena on tutkia HScore-parametreja NHS:n kliinisissä ja laboratoriorekistereissä potilaista, jotka on otettu Southamptoniin, joilla on vahvistettu SARS-CoV-2-infektio. Tarkoituksena on määrittää merkitys COVID19:lle, ja tutkia, voitaisiinko muita rutiininomaisia ​​NHS-parametreja sisällyttää lisätä hyperinflammatorisen diagnoosin herkkyyttä. Tämän pisteytysmenetelmän validoinnin helpottamiseksi tutkimus vahvistaa, kuinka tällainen pisteytysjärjestelmä erottaa COVID-19-kohortin ja sairaalapotilaiden kontrollikohortin, joka on luokiteltu avainparametrien mukaan. Tämän analyysin ensisijaisena tavoitteena on kehittää selkeä algoritmi (COVID-HI-pistemäärä) COVID-HI:n COVID19-alajoukon tunnistamiseksi, ja näiden tulosten odotetaan vaikuttavan COVID19-interventiotutkimuksen seuraavaan vaiheeseen antihyperinflammatorisessa hoidossa, kuten esim. ACCORD-tutkimus (CI, Prof T Wilkinson, Southampton). Tunnistaakseen hyperinflammatorisen tulehduksen tutkijat tarkastelevat erityisesti tietoja yksittäisten potilaiden liikeradan muutoksista, jotka kuvastavat hyperinflammatorista vastetta.

Hypoteesi Ensisijainen hypoteesimme on, että olemassa olevista NHS:n kliinisistä ja laboratorioparametreista on mahdollista kehittää pisteytysjärjestelmä COVID-HI:n varhaisen tunnistamisen helpottamiseksi. Toissijainen hypoteesimme, jota tarkastellaan myöhemmässä tutkimuksessa, on, että tämä pistemäärä tarjoaa tärkeän esiseulontatyökalun COVID19-tapauksille päästäksesi kliinisiin antihyperinflammatoristen hoitojen tutkimuksiin.

Ensisijaisen hypoteesin käsittelemiseksi tavoitteet ovat:

1. Korreloi olemassa oleva HScore tietojoukossamme oleviin tuloksiin.
2. Tutki yksityiskohtaisesti niitä tapauksia, jotka täyttävät tai osittain täyttävät hyperinflammatorisen HScore-kynnyksen.
3. Käytä ei-hypoteesilähtöisiä lähestymistapoja määrittääksesi muita kliinisiä tai laboratoriotietoja, jotka parantaisivat COVID19:n hyperinflammatorisen tulehduksen tunnistamisen herkkyyttä Soton HI -pistemäärän tunnistamiseksi.