Identifikation af nye faktorer, der fører til aktiveret makrofagudvidelse i COVID19 - INFLAME-undersøgelse (INFLAME)

Formål:

Det primære formål med denne forskning er at identificere en tidlig advarsel for hyperinflammation i COVID19, så interventionelle forsøg med antiinflammatoriske midler kan målrettes mod denne undergruppe.

Baggrund Dødeligheden fra SARS-CoV-2-infektion, der forårsager COVID-19, anslås at være 3,7 % globalt. Den primære dødsårsag på grund af COVID-19 er åndedrætssvigt på grund af akut respiratory distress syndrome. Tidlige rapporter har antydet, at en undergruppe af individer lider af en hyperinflammatorisk tilstand med en høj dødelighed, som er forbundet med høje niveauer af IL-6 og CRP. Nylige randomiserede kontrollerede forsøgsdata har vist, at det antiinflammatoriske middel dexamethason kan reducere dødeligheden ved svær COVID-19 i en ikke-udvalgt COVID-19-kohorte. Selvom de er imponerende, tyder disse resultater på, at hvis de antiinflammatoriske indgreb tidligt kunne målrettes mod personer med hyperinflammation, kan der ses endnu større fordele i dødeligheden, og denne tilgang kan yderligere reducere morbiditeten af ​​COVID-19 ved at forhindre eskalering til høj afhængighed og intensiv pleje. Formålet med vores undersøgelse er at identificere hyperinflammation tidligt, fordi der er specifikke terapier, som er i klinisk brug, som behandler hyperinflammation.

Hyperinflammation er tidligere blevet beskrevet sekundært til akut infektion og betegnet cytokinfrigivelsessyndrom/cytokinstorm (CRS/CS), makrofagaktiveringssyndrom (MAS), makrofag-cytokin selvforstærkende loop (MCSAL) og sekundær hæmofagocytisk lymfohistiocytose (sHLH). Virale infektioner er den hyppigste årsag til sHLH, og symptomer på hyperinflammation ligner dem ved generel sepsis, derfor er hyperinflammation generelt blevet underkendt på et tidligt stadium, hvilket fører til en høj dødelighed. Blokering af de vigtigste veje i hyperinflammation såsom IL-1 har vist sig at være effektiv i sepsis-udløste tilfælde uden øgede bivirkninger. Tidlige data i et enkeltarms åbent studie af 21 svært syge COVID-19-patienter med øget IL-6-ekspression viste, at hæmning af IL-6-signalering med tocilizumab forårsagede hurtig klinisk forbedring i 75 % af tilfældene, med en vis forbedring i alle tilfælde .

Under COVID19-infektion forårsager den indledende virale invasion af epitelvæv direkte cytotoksisk skade, men udvikler sig efterfølgende til en inflammatorisk respons efter 7-10 dage. Mens en inflammatorisk respons sandsynligvis vil være nødvendig for at eliminere virus, er der en risiko for løbende aktivering med inflammatoriske mediatorer, der forårsager endeorganskader. Derfor ser det ud til, at målretning mod hyperinflammation (f.eks. IL-6) under akut SARS-CoV-2-infektion kræver, at tidspunktet for blokade er fint afbalanceret for at undgå tidlig svækkelse af værtens antivirale responser. På samme måde vil det sandsynligvis vise minimal fordel at gribe for sent ind. På grund af det haster, på trods af denne usikkerhed, er kliniske forsøg for at behandle effektiviteten af ​​anti-IL-6 allerede i gang med Tocilizumab (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04317092, REMAP-CAP, RECOVERY) og Sarilumab (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04315298). Indgangskriterierne for de britiske forsøg med sådanne interventioner er stort set blevet fravalgt, dvs. ikke specifikt rettet mod personer, der har hyperinflammation.

Det er dog endnu ikke klart, hvordan man identificerer de COVID-19-tilfælde, hvor anti-hyperinflammationsstrategier er påkrævet. Retrospektiv undersøgelse af IL-6-ekspression i 150 tilfælde af COVID-19 anslog, at median IL-6-niveau hos overlevende var ca. 6,9 ng/ml (5-8,8 ng/ml), hvorimod hos dem, der døde, var 11,25 ng/ml ( 7,75-16,25) (p<0,001). Samlet set døde 46 tilfælde med IL-6 >7,75 ng/ml 63 %, mens 47 tilfælde IL-6 <7,75 ng/ml kun viste 23 % dødelighed. Lignende data blev identificeret i en anden undersøgelse for at undersøge IL-6-niveauer, men viste kun, at disse var forhøjet i 6 ud af 48 tilfælde (dødelighed 50 % i IL-6 høj). Dette tyder på, at IL-6-ekspressionsniveauer kan give en nyttig biomarkør for resultatet, men IL-6-måling alene er ikke tilstrækkelig, og desuden er dette ikke bredt tilgængeligt. Selvom dexamethason er blevet rapporteret at reducere dødeligheden i ikke-selekterede tilfælde med svær COVID-19, har dexamethason en velkendt bivirkningsprofil og risiko for komplikationer. Det er faktisk ikke overraskende, at for de patienter med mindre alvorlig COVID var den ikke-signifikante tendens, at dexamethason forårsagede skade (død sammenlignet med kontroller, OR 1,22, [0,86 til 1,75]). Derfor er det sandsynligt, at strategier til at identificere hyperinflammation og målrettet intervention vil tilbyde den mest effektive tilgang til håndtering af COVID-HI. Såvel som anti-IL-6 er andre cytokiner frigivet ved hyperinflammation, for hvilke eksisterende biologiske terapier er tilgængelige, også potentielle mål for intervention, herunder TNF-α (Infliximab), IL-1 (Anakinra) og JAK-hæmmere (f.eks. Ruxolitinib). Derudover kan sekundære hændelser bevise potentielle kontrolpunkter i hyperinflammation for blokade, og IL-6 er også kendt for at regulere Th17-differentiering og induktion af CD8-cytotoksiske T-celler, som er vigtige i antivirale responser.

For at lette diagnosticering af hyperinflammation, 'HScore', som er en valideret score og blev udviklet i sammenhæng med sekundær sHLH på grund af bevis for, at tidlig anerkendelse og intervention er gavnlig. Nogle forfattere har anbefalet at bruge HScore i COVID-19 til at identificere hyperinflammation. Men meget få COVID-patienter opfylder de nuværende HScore-kriterier. Så det er uklart, om COVID-hyperinflammation (COVID-HI) er en svækket form for sHLH, men med en lignende mekanisme, eller om det er en særskilt enhed. Faktisk er der unikke aspekter ved SARS-CoV-2-infektion, såsom den usædvanlige koagulopati, der opstår i op til 67% af tilfældene, hvilket tyder på, at COVID-HI måske er en unik enhed.

Dette forslag har til formål at undersøge HScore-parametrene i NHS kliniske og laboratoriejournaler for patienter indlagt i Southampton med bekræftet SARS-CoV-2-infektion, med det formål at bestemme relevansen for COVID19, og vil undersøge, om andre rutinemæssige NHS-parametre kan inkorporeres i øge følsomheden af ​​hyperinflammation diagnose. For at lette en validering af denne scoringstilgang vil undersøgelsen bekræfte, hvordan et sådant scoringssystem skelner mellem COVID-19-kohorten og kontrolkohorten af ​​indlagte patienter stratificeret for nøgleparametre. Denne analyses primære mål er at udvikle en klar algoritme (COVID-HI-score) til identifikation af COVID19-undergruppen med COVID-HI, og forventer, at disse resultater vil informere næste fase af COVID19 interventionelle kliniske forsøgsdesign i anti-hyperinflammationsterapi, som f.eks. ACCORD-undersøgelsen (CI, Prof T Wilkinson, Southampton). For at identificere hyperinflammation vil efterforskerne specifikt undersøge dataene for baneændringer hos individuelle patienter, der afspejler et hyperinflammatorisk respons.

Hypotese Vores primære hypotese er, at det er muligt at udvikle et scoringssystem fra eksisterende NHS kliniske og laboratorieparametre for at lette tidlig identifikation af COVID-HI. Vores sekundære hypotese, til undersøgelse i en efterfølgende undersøgelse, er, at denne score vil tilbyde et vigtigt præ-screeningsværktøj for COVID19-tilfælde for adgang til kliniske forsøg med anti-hyperinflammationsterapier.

For at løse den primære hypotese er målene:

1. Korreler den eksisterende HScore med resultater i vores datasæt.
2. Undersøg detaljeret de tilfælde, der opfylder eller delvist opfylder HScore-tærsklen for hyperinflammation.
3. Brug ikke-hypotesedrevne tilgange til at bestemme andre kliniske eller laboratoriedata, som ville forbedre følsomheden af ​​identifikationen af ​​hyperinflammation i COVID19 for at identificere en Soton HI-score.