Identificazione di nuovi fattori che portano all'espansione dei macrofagi attivati ​​in COVID19 - Studio INFLAME (INFLAME)

Scopo:

Lo scopo principale di questa ricerca è identificare un allarme precoce per l'iperinfiammazione in COVID19 in modo che gli studi interventistici sugli agenti antinfiammatori possano prendere di mira questo sottogruppo.

Si stima che la mortalità per infezione da SARS-CoV-2 che causa COVID-19 sia del 3,7% a livello globale. La principale causa di morte dovuta a COVID-19 è l'insufficienza respiratoria dovuta alla sindrome da distress respiratorio acuto. I primi rapporti hanno suggerito che un sottogruppo di individui soffre di uno stato iperinfiammatorio con un'elevata mortalità associata ad alti livelli di IL-6 e CRP. Recenti dati di studi randomizzati controllati hanno dimostrato che l'agente antinfiammatorio desametasone può ridurre la mortalità nel COVID-19 grave in una coorte COVID-19 non selezionata. Sebbene impressionanti, questi risultati suggeriscono che se gli interventi antinfiammatori potessero essere mirati precocemente a individui con iperinfiammazione, si potrebbe vedere un beneficio ancora maggiore in termini di mortalità e questo approccio potrebbe ridurre ulteriormente la morbilità di COVID-19 prevenendo l'escalation verso un'elevata dipendenza e terapia intensiva. Lo scopo del nostro studio è identificare precocemente l'iperinfiammazione perché esistono terapie specifiche in uso clinico che trattano l'iperinfiammazione.

L'iperinfiammazione è stata precedentemente descritta secondaria a infezione acuta e denominata sindrome da rilascio di citochine/tempesta di citochine (CRS/CS), sindrome di attivazione dei macrofagi (MAS), ansa autoamplificante dei macrofagi-citochine (MCSAL) e linfoistiocitosi emofagocitica secondaria (sHLH). Le infezioni virali sono la causa più comune di sHLH e i sintomi dell'iperinfiammazione assomigliano a quelli della sepsi generale, pertanto l'iperinfiammazione è stata generalmente sottovalutata in una fase iniziale che porta a un'elevata mortalità. Il blocco dei percorsi chiave nell'iperinfiammazione come IL-1 si è dimostrato efficace nei casi scatenati dalla sepsi senza un aumento degli eventi avversi . I primi dati in uno studio in aperto a braccio singolo su 21 pazienti affetti da COVID-19 gravemente malati con aumentata espressione di IL-6, hanno mostrato che l'inibizione della segnalazione di IL-6 con tocilizumab ha causato un rapido miglioramento clinico nel 75% dei casi, con un certo miglioramento in tutti i casi .

Durante l'infezione da COVID19, l'invasione virale iniziale dei tessuti epiteliali provoca danni citotossici diretti ma successivamente progredisce verso una risposta infiammatoria a 7-10 giorni. Mentre è probabile che sia necessaria una risposta infiammatoria per eliminare il virus, esiste il rischio di un'attivazione continua con mediatori infiammatori che causano danni agli organi terminali. Pertanto, sembra che prendere di mira l'iperinfiammazione (ad es. IL-6) durante l'infezione acuta da SARS-CoV-2 richiede che i tempi del blocco siano finemente bilanciati per evitare una compromissione precoce delle risposte antivirali dell'ospite. Allo stesso modo, è probabile che intervenire troppo tardi mostri un beneficio minimo. A causa dell'urgenza, nonostante questa incertezza, sono già in corso studi clinici per valutare l'efficacia dell'anti-IL-6 con Tocilizumab (ClinicalTrials.gov Identificatore: NCT04317092, REMAP-CAP, RECOVERY) e Sarilumab (ClinicalTrials.gov Identificativo: NCT04315298). I criteri di ammissione per le sperimentazioni britanniche di tali interventi sono stati in gran parte non selezionati, cioè non mirati specificamente alle persone che hanno l'iperinfiammazione.

Tuttavia, non è ancora chiaro come identificare quei casi di COVID-19 in cui sono necessarie strategie anti-iperinfiammatorie. L'esame retrospettivo dell'espressione di IL-6 in 150 casi di COVID-19, ha stimato che nei sopravvissuti il ​​livello medio di IL-6 era di circa 6,9 ng/ml (5-8,8 ng/ml), mentre nei soggetti deceduti era di 11,25 ng/ml ( 7.75-16.25) (p<0,001) . Complessivamente, 46 casi con IL-6 >7,75 ng/ml sono deceduti per il 63%, mentre 47 casi con IL-6 <7,75 ng/ml hanno mostrato solo il 23% di mortalità. Dati simili sono stati identificati in un secondo studio per esaminare i livelli di IL-6, ma hanno mostrato che questi erano elevati solo in 6 casi su 48 (mortalità 50% in IL-6 alto). Ciò suggerisce che i livelli di espressione di IL-6 possono fornire un utile biomarcatore di esito, ma la misurazione di IL-6 da sola non è sufficiente e inoltre non è ampiamente disponibile. Sebbene sia stato riportato che il desametasone riduca la mortalità in casi non selezionati con COVID-19 grave, il desametasone ha un profilo di effetti collaterali ben noto e un rischio di complicanze. In effetti, non sorprende che per quei pazienti con COVID meno grave la tendenza non significativa fosse che il desametasone ha causato danni (morte rispetto ai controlli, OR 1,22, [da 0,86 a 1,75]). Pertanto, è probabile che le strategie per identificare l'iperinfiammazione e l'intervento mirato offrano l'approccio più efficace alla gestione di COVID-HI. Infatti, oltre all'anti-IL-6, anche altre citochine rilasciate nell'iperinfiammazione per le quali sono disponibili terapie biologiche esistenti sono potenziali bersagli di intervento tra cui TNF-α (Infliximab), IL-1 (Anakinra) e inibitori JAK (ad es. Ruxolitinib). Inoltre, gli eventi secondari possono rivelarsi potenziali punti di controllo nell'iperinfiammazione per il blocco ed è anche noto che IL-6 regola la differenziazione Th17 e l'induzione delle cellule T citotossiche CD8 che sono importanti nelle risposte antivirali.

Per facilitare la diagnosi di iperinfiammazione, il "HScore" che è un punteggio convalidato ed è stato sviluppato nel contesto della sHLH secondaria a causa dell'evidenza che il riconoscimento e l'intervento precoci sono vantaggiosi. Alcuni autori hanno raccomandato di utilizzare l'HScore in COVID-19 per identificare l'iperinfiammazione. Tuttavia, pochissimi pazienti COVID soddisfano gli attuali criteri HScore. Quindi, non è chiaro se l'iperinfiammazione COVID (COVID-HI) sia una forma attenuata di sHLH ma con un meccanismo simile o se sia un'entità distinta. In effetti, ci sono aspetti unici nell'infezione da SARS-CoV-2 come l'insolita coagulopatia che si manifesta fino al 67% dei casi, il che suggerisce che forse COVID-HI è un'entità unica.

Questa proposta mira a esaminare i parametri HScore nelle cartelle cliniche e di laboratorio del NHS dei pazienti ricoverati a Southampton con infezione confermata da SARS-CoV-2, con l'obiettivo di determinare la rilevanza per COVID19, ed esplorerà se altri parametri NHS di routine potrebbero essere incorporati per migliorare la sensibilità della diagnosi di iperinfiammazione. Per facilitare una convalida di questo approccio di punteggio, lo studio confermerà in che modo un tale sistema di punteggio distingue tra la coorte COVID-19 e la coorte di controllo dei pazienti ospedalizzati stratificati per parametri chiave. L'obiettivo primario di questa analisi è sviluppare un algoritmo chiaro (punteggio COVID-HI) per l'identificazione del sottogruppo COVID19 con COVID-HI e aspettarsi che questi risultati informeranno la fase successiva della progettazione della sperimentazione clinica interventistica COVID19 nella terapia anti-iperinfiammatoria, come lo studio ACCORD (CI, Prof T Wilkinson, Southampton) . Per identificare l'iperinfiammazione, i ricercatori esamineranno specificamente i dati per i cambiamenti di traiettoria nei singoli pazienti che riflettono una risposta iperinfiammatoria.

Ipotesi La nostra ipotesi principale è che sia possibile sviluppare un sistema di punteggio dai parametri clinici e di laboratorio del NHS esistenti per facilitare l'identificazione precoce di COVID-HI. La nostra ipotesi secondaria, da esaminare in uno studio successivo, è che questo punteggio offrirà un importante strumento di pre-screening per i casi di COVID19 per l'ingresso negli studi clinici di terapie anti-iperinfiammatorie.

Per affrontare l'ipotesi primaria, gli obiettivi sono:

1. Correla l'HScore esistente con i risultati nel nostro set di dati.
2. Esaminare in dettaglio granulare quei casi che soddisfano o soddisfano parzialmente la soglia HScore per l'iperinfiammazione.
3. Utilizzare approcci non basati su ipotesi per determinare altri dati clinici o di laboratorio che migliorerebbero la sensibilità dell'identificazione dell'iperinfiammazione in COVID19 per identificare un punteggio Soton HI.