Identifiering av nya faktorer som leder till aktiverad makrofagexpansion i COVID19 - INFLAME-studie (INFLAME)

Syfte:

Det primära syftet med denna forskning är att identifiera en tidig varning för hyperinflammation i COVID19 så att interventionella försök med antiinflammatoriska medel kan rikta in sig på denna undergrupp.

Bakgrund Dödligheten i SARS-CoV-2-infektion som orsakar covid-19 uppskattas till 3,7 % globalt. Den främsta dödsorsaken på grund av covid-19 är andningssvikt på grund av akut andnödsyndrom. Tidiga rapporter har föreslagit att en undergrupp av individer lider av ett hyperinflammatoriskt tillstånd med en hög dödlighet som är associerad med höga nivåer av IL-6 och CRP. Nya randomiserade kontrollerade prövningsdata har visat att det antiinflammatoriska medlet dexametason kan minska dödligheten i svår covid-19 i en oselekterad cohort-cohort. Även om de är imponerande, tyder dessa resultat på att om de antiinflammatoriska ingreppen kunde riktas tidigt till individer med hyperinflammation, kan ännu större fördelar i dödligheten ses, och detta tillvägagångssätt kan dessutom minska sjukligheten av covid-19 genom att förhindra upptrappning till högt beroende och intensivvård. Syftet med vår studie är att identifiera hyperinflammation tidigt eftersom det finns specifika terapier som är i klinisk användning som behandlar hyperinflammation.

Hyperinflammation har tidigare beskrivits sekundärt till akut infektion och benämnts cytokinfrisättningssyndrom/cytokinstorm (CRS/CS), makrofagaktiveringssyndrom (MAS), makrofag-cytokin självförstärkande loop (MCSAL) och sekundär hemofagocytisk lymfohistiocytos (sHLH). Virusinfektioner är den vanligaste orsaken till sHLH, och symtom på hyperinflammation liknar de vid allmän sepsis, därför har hyperinflammation i allmänhet varit underkänd i ett tidigt skede, vilket leder till hög dödlighet. Blockad av nyckelvägarna vid hyperinflammation såsom IL-1 har visat sig vara effektiva i sepsisutlösta fall utan ökade biverkningar. Tidiga data i en öppen enarmsstudie av 21 svårt sjuka covid-19-patienter med ökat IL-6-uttryck visade att hämning av IL-6-signalering med tocilizumab orsakade snabb klinisk förbättring i 75 % av fallen, med viss förbättring i alla fall .

Under COVID19-infektion orsakar den initiala virala invasionen av epitelvävnader direkt cytotoxisk skada men fortsätter sedan till ett inflammatoriskt svar efter 7-10 dagar. Även om ett inflammatoriskt svar sannolikt kommer att behövas för att eliminera virus, finns det en risk för pågående aktivering med inflammatoriska mediatorer som orsakar skador på ändorganen. Därför verkar det som att rikta in sig på hyperinflammation (t.ex. IL-6) under akut SARS-CoV-2-infektion kräver att tidpunkten för blockaden är finbalanserad för att undvika tidig försämring av värdens antivirala svar. På samma sätt kommer sannolikt att ge minimal nytta av att ingripa för sent. På grund av det brådskande, trots denna osäkerhet, pågår redan kliniska prövningar för att behandla effektiviteten av anti-IL-6 med Tocilizumab (ClinicalTrials.gov Identifierare: NCT04317092, REMAP-CAP, RECOVERY) och Sarilumab (ClinicalTrials.gov Identifierare: NCT04315298). Inträdeskriterierna för de brittiska prövningarna av sådana interventioner har till stor del varit omelekterade, dvs inte specifikt inriktade på individer som har hyperinflammation.

Det är dock ännu inte klart hur man identifierar de COVID-19-fall där antihyperinflammationsstrategier krävs. Retrospektiv undersökning av IL-6-uttryck i 150 fall av covid-19, uppskattade att median IL-6-nivån hos överlevande var cirka 6,9 ng/ml (5-8,8 ng/ml), medan hos de som dog var 11,25 ng/ml ( 7,75-16,25) (p<0,001). Totalt dog 46 fall med IL-6 >7,75 ng/ml 63 % medan 47 fall IL-6 <7,75 ng/ml endast visade 23 % dödlighet. Liknande data identifierades i en andra studie för att undersöka IL-6-nivåer, men visade endast att dessa var förhöjda i 6 av 48 fall (mortalitet 50 % i IL-6 hög). Detta tyder på att IL-6-expressionsnivåer kan ge en användbar biomarkör för resultatet, men IL-6-mätning ensam är inte tillräcklig och dessutom är detta inte allmänt tillgängligt. Även om dexametason har rapporterats minska dödligheten i oselekterade fall med svår covid-19, har dexametason en välkänd biverkningsprofil och risk för komplikationer. Det är faktiskt inte förvånande att för de patienter med mindre allvarlig covid var den icke-signifikanta trenden att dexametason orsakade skada (död jämfört med kontroller, OR 1,22, [0,86 till 1,75]). Därför är det troligt att strategier för att identifiera hyperinflammation och riktad intervention kommer att erbjuda den mest effektiva metoden för hantering av COVID-HI. I själva verket, såväl som anti-IL-6 andra cytokiner som frigörs vid hyperinflammation för vilka befintliga biologiska terapier är tillgängliga är också potentiella mål för intervention inklusive TNF-α (Infliximab), IL-1 (Anakinra) och JAK-hämmare (t.ex. Ruxolitinib). Dessutom kan sekundära händelser bevisa potentiella kontrollpunkter i hyperinflammation för blockad och IL-6 är också känt för att reglera Th17-differentiering och induktion av CD8-cytotoxiska T-celler som är viktiga i antivirala svar.

För att underlätta diagnosen av hyperinflammation, "HScore", som är en validerad poäng och utvecklades i samband med sekundär sHLH på grund av bevis på att tidig igenkänning och intervention är fördelaktig. Vissa författare har rekommenderat att använda HScore i COVID-19 för att identifiera hyperinflammation. Men väldigt få covid-patienter uppfyller de nuvarande HScore-kriterierna. Så det är oklart om COVID-hyperinflammation (COVID-HI) är en försvagad form av sHLH men med en liknande mekanism eller om det är en distinkt enhet. Det finns faktiskt unika aspekter av SARS-CoV-2-infektion, såsom den ovanliga koagulopati som uppstår i upp till 67% av fallen, vilket tyder på att COVID-HI kanske är en unik enhet.

Detta förslag syftar till att undersöka HScore-parametrarna i NHS kliniska och laboratoriejournaler för patienter som tagits in i Southampton med bekräftad SARS-CoV-2-infektion, i syfte att fastställa relevansen för COVID19, och kommer att undersöka om andra rutinmässiga NHS-parametrar kan införlivas med öka känsligheten för diagnos av hyperinflammation. För att underlätta en validering av denna poängmetod kommer studien att bekräfta hur ett sådant poängsystem skiljer mellan COVID-19-kohorten och kontrollkohorten av sjukhuspatienter stratifierade för nyckelparametrar. Denna analyss primära mål är att utveckla en tydlig algoritm (COVID-HI-poäng) för identifiering av COVID19-delmängden med COVID-HI, och förväntar sig att dessa resultat kommer att informera nästa fas av covid19-interventionell klinisk prövningsdesign i antihyperinflammationsterapi, som t.ex. ACCORD-studien (CI, Prof T Wilkinson, Southampton). För att identifiera hyperinflammation kommer utredarna specifikt att undersöka data för banförändringar hos enskilda patienter som återspeglar ett hyperinflammatoriskt svar.

Hypotes Vår primära hypotes är att det är möjligt att utveckla ett poängsystem från befintliga NHS kliniska och laboratorieparametrar för att underlätta tidig identifiering av COVID-HI. Vår sekundära hypotes, för granskning i en efterföljande studie, är att denna poäng kommer att erbjuda ett viktigt förscreeningsverktyg för COVID19-fall för inträde i kliniska prövningar av antihyperinflammationsterapier.

För att ta itu med den primära hypotesen är målen:

1. Korrelera den befintliga HScore med resultaten i vår datauppsättning.
2. Undersök i detalj de fall som uppfyller eller delvis uppfyller HScore-tröskeln för hyperinflammation.
3. Använd icke-hypotesdrivna metoder för att fastställa andra kliniska eller laboratoriedata som skulle förbättra känsligheten för identifieringen av hyperinflammation i COVID19 för att identifiera en Soton HI-poäng.