Identificação de novos fatores que levam à expansão de macrófagos ativados em COVID19 - Estudo INFLAME (INFLAME)

Propósito:

O objetivo principal desta pesquisa é identificar um alerta precoce para hiperinflamação no COVID19, para que os ensaios intervencionistas de agentes anti-inflamatórios possam atingir esse subgrupo.

Estima-se que a mortalidade por infecção por SARS-CoV-2 causando COVID-19 seja de 3,7% globalmente. A principal causa de morte por COVID-19 é a insuficiência respiratória devido à síndrome do desconforto respiratório agudo. Os primeiros relatórios sugeriram que um subgrupo de indivíduos sofre de um estado hiperinflamatório com alta mortalidade associada a altos níveis de IL-6 e PCR. Dados recentes de ensaios controlados randomizados mostraram que o agente anti-inflamatório dexametasona pode reduzir a mortalidade em casos graves de COVID-19 em uma coorte não selecionada de COVID-19. Embora impressionantes, esses resultados sugerem que, se as intervenções antiinflamatórias puderem ser direcionadas precocemente para indivíduos com hiperinflamação, um benefício ainda maior na mortalidade pode ser observado, e essa abordagem pode reduzir adicionalmente a morbidade do COVID-19, evitando a escalada para alta dependência e tratamento intensivo. O objetivo do nosso estudo é identificar a hiperinflamação precocemente, pois existem terapias específicas em uso clínico que tratam a hiperinflamação.

A hiperinflamação foi previamente descrita secundária à infecção aguda e denominada síndrome de liberação de citocinas/tempestade de citocinas (CRS/CS), síndrome de ativação de macrófagos (MAS), alça de autoamplificação de macrófagos-citocinas (MCSAL) e linfo-histiocitose hemofagocítica secundária (sHLH). As infecções virais são a causa mais comum de sHLH, e os sintomas de hiperinflamação se assemelham aos da sepse geral; portanto, a hiperinflamação geralmente não é reconhecida em um estágio inicial, levando a uma alta mortalidade. O bloqueio das principais vias da hiperinflamação, como a IL-1, demonstrou ser eficaz em casos desencadeados por sepse sem aumento de eventos adversos. Dados iniciais em um estudo aberto de braço único de 21 pacientes com COVID-19 gravemente doentes com expressão aumentada de IL-6 mostraram que a inibição da sinalização de IL-6 com tocilizumabe causou rápida melhora clínica em 75% dos casos, com alguma melhora em todos os casos .

Durante a infecção por COVID19, a invasão viral inicial dos tecidos epiteliais causa dano citotóxico direto, mas subsequentemente progride para uma resposta inflamatória em 7 a 10 dias. Embora seja provável que seja necessária uma resposta inflamatória para eliminar o vírus, existe o risco de ativação contínua com mediadores inflamatórios causando danos aos órgãos-alvo. Portanto, parece que direcionar a hiperinflamação (por exemplo, IL-6) durante a infecção aguda por SARS-CoV-2 requer que o tempo de bloqueio seja bem equilibrado para evitar o comprometimento precoce das respostas antivirais do hospedeiro. Da mesma forma, intervir tarde demais provavelmente trará benefícios mínimos. Devido à urgência, apesar dessa incerteza, já estão em andamento ensaios clínicos para avaliar a eficácia do anti-IL-6 com Tocilizumabe (ClinicalTrials.gov identificador: NCT04317092, REMAP-CAP, RECUPERAÇÃO) e Sarilumabe (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04315298). Os critérios de entrada para os ensaios no Reino Unido de tais intervenções foram amplamente não selecionados, ou seja, não foram direcionados especificamente para indivíduos com hiperinflamação.

No entanto, ainda não está claro como identificar os casos de COVID-19 nos quais são necessárias estratégias anti-hiperinflamação. O exame retrospectivo da expressão de IL-6 em 150 casos de COVID-19 estimou que o nível médio de IL-6 nos sobreviventes foi de aproximadamente 6,9 ​​ng/ml (5-8,8 ng/ml), enquanto nos que morreram foi de 11,25 ng/ml ( 7.75-16.25) (p<0,001) . No geral, 46 casos com IL-6 >7,75 ng/ml 63% morreram, enquanto 47 casos com IL-6 <7,75 ng/ml apresentaram apenas 23% de mortalidade. Dados semelhantes foram identificados em um segundo estudo para examinar os níveis de IL-6, mas apenas mostraram que estes estavam elevados em 6 de 48 casos (mortalidade de 50% em IL-6 alta). Isso sugere que os níveis de expressão de IL-6 podem fornecer um biomarcador útil de resultado, mas a medição de IL-6 sozinha não é suficiente e, além disso, isso não está amplamente disponível. Embora tenha sido relatado que a dexametasona reduz a mortalidade em casos não selecionados com COVID-19 grave, a dexametasona tem um perfil de efeitos colaterais bem conhecido e risco de complicações. De fato, não é surpreendente que, para os pacientes com COVID menos grave, a tendência não significativa foi que a dexametasona causou danos (morte em comparação aos controles, OR 1,22, [0,86 a 1,75]). Portanto, é provável que as estratégias para identificar a hiperinflamação e a intervenção direcionada ofereçam a abordagem mais eficaz para o tratamento da COVID-HI. De fato, assim como anti-IL-6, outras citocinas liberadas na hiperinflamação para as quais as terapias biológicas existentes estão disponíveis também são alvos potenciais para intervenção, incluindo TNF-α (Infliximab), IL-1 (Anakinra) e inibidores de JAK (p. Ruxolitinibe). Além disso, eventos secundários podem provar pontos de controle potenciais na hiperinflamação para bloqueio e a IL-6 também é conhecida por regular a diferenciação de Th17 e a indução de células T citotóxicas CD8, que são importantes nas respostas antivirais.

Para facilitar o diagnóstico de hiperinflamação, o 'HScore', que é um escore validado e foi desenvolvido no contexto de sHLH secundário devido à evidência de que o reconhecimento e a intervenção precoces são benéficos. Alguns autores têm recomendado o uso do HScore na COVID-19 para identificar hiperinflamação. No entanto, muito poucos pacientes com COVID atendem aos critérios atuais do HScore. Portanto, não está claro se a hiperinflamação de COVID (COVID-HI) é uma forma atenuada de sHLH, mas com um mecanismo semelhante ou se é uma entidade distinta. De fato, existem aspectos únicos na infecção por SARS-CoV-2, como a coagulopatia incomum que surge em até 67% dos casos, o que sugere que talvez o COVID-HI seja uma entidade única.

Esta proposta visa examinar os parâmetros HScore nos registros clínicos e laboratoriais do NHS de pacientes internados em Southampton com infecção confirmada por SARS-CoV-2, com o objetivo de determinar a relevância para COVID19 e explorar se outros parâmetros de rotina do NHS podem ser incorporados para aumentar a sensibilidade do diagnóstico de hiperinflamação. Para facilitar a validação dessa abordagem de pontuação, o estudo confirmará como esse sistema de pontuação diferencia entre a coorte COVID-19 e a coorte de controle de pacientes hospitalizados estratificados para parâmetros-chave. O objetivo principal desta análise é desenvolver um algoritmo claro (escore COVID-HI) para identificação do subconjunto COVID19 com COVID-HI e esperar que esses resultados informem a próxima fase do projeto de ensaio clínico intervencionista COVID19 na terapia anti-hiperinflamação, como o estudo ACCORD (CI, Prof. T Wilkinson, Southampton). Para identificar a hiperinflamação, os investigadores examinarão especificamente os dados para mudanças de trajetória em pacientes individuais que refletem uma resposta hiperinflamatória.

Hipótese Nossa hipótese principal é que é possível desenvolver um sistema de pontuação a partir dos parâmetros clínicos e laboratoriais existentes do NHS para facilitar a identificação precoce do COVID-HI. Nossa hipótese secundária, para exame em um estudo subsequente, é que esse escore oferecerá uma importante ferramenta de pré-triagem para casos de COVID19 para entrada em ensaios clínicos de terapias anti-hiperinflamação.

Para abordar a hipótese principal, os objetivos são:

1. Correlacione o HScore existente com os resultados em nosso conjunto de dados.
2. Examine detalhadamente os casos que atendem ou atendem parcialmente ao limite do HScore para hiperinflamação.
3. Utilize abordagens não baseadas em hipóteses para determinar outros dados clínicos ou laboratoriais que melhorem a sensibilidade da identificação de hiperinflamação no COVID19 para identificar uma pontuação de Soton HI.