Identifikace nových faktorů vedoucích k aktivované expanzi makrofágů ve studii COVID19 – INFLAME (INFLAME)

Účel:

Primárním účelem tohoto výzkumu je identifikovat včasné varování pro hyperzánět u COVID19, aby se na tuto podskupinu mohly zaměřit intervenční studie protizánětlivých látek.

Pozadí Úmrtnost na infekci SARS-CoV-2 způsobující COVID-19 se celosvětově odhaduje na 3,7 %. Hlavní příčinou úmrtí na COVID-19 je respirační selhání v důsledku syndromu akutní respirační tísně. Dřívější zprávy naznačovaly, že podskupina jedinců trpí hyperzánětlivým stavem s vysokou mortalitou, která je spojena s vysokými hladinami IL-6 a CRP. Údaje z nedávných randomizovaných kontrolovaných studií ukázaly, že protizánětlivá látka dexamethason může snížit úmrtnost u těžkého COVID-19 v neselektované kohortě COVID-19. I když jsou tyto výsledky působivé, naznačují, že pokud by protizánětlivé intervence mohly být včas zacíleny na jedince s hyperzánětem, mohl by být pozorován ještě větší přínos v úmrtnosti a tento přístup může navíc snížit nemocnost COVID-19 tím, že zabrání eskalaci na vysokou závislost a intenzivní péče. Účelem naší studie je identifikovat hyperzánět včas, protože existují specifické terapie, které se klinicky používají a které léčí hyperzánět.

Hyperzánět byl dříve popsán jako sekundární k akutní infekci a nazývaný syndrom uvolnění cytokinů/cytokinová bouře (CRS/CS), syndrom aktivace makrofágů (MAS), makrofág-cytokinová samoamplifikující smyčka (MCSAL) a sekundární hemofagocytární lymfohistiocytóza (sHLH). Virové infekce jsou nejčastější příčinou sHLH a příznaky hyperzánětu se podobají příznakům celkové sepse, proto byl hyperzánět obecně v raném stádiu nedostatečně rozpoznán, což vede k vysoké mortalitě. Ukázalo se, že blokáda klíčových cest při hyperzánětu, jako je IL-1, je účinná v případech vyvolaných sepsí bez zvýšených nežádoucích účinků. Časné údaje z jednoramenné otevřené studie 21 těžce nemocných pacientů s COVID-19 se zvýšenou expresí IL-6 ukázaly, že inhibice signalizace IL-6 tocilizumabem způsobila rychlé klinické zlepšení v 75 % případů, s určitým zlepšením ve všech případech .

Během infekce COVID19 způsobuje počáteční virová invaze epiteliálních tkání přímé cytotoxické poškození, ale následně po 7–10 dnech progreduje do zánětlivé reakce. Zatímco k odstranění viru bude pravděpodobně zapotřebí zánětlivá reakce, existuje riziko pokračující aktivace zánětlivými mediátory způsobujícími poškození koncových orgánů. Zdá se tedy, že cílení na hyperzánět (např. IL-6) během akutní infekce SARS-CoV-2 vyžaduje, aby načasování blokády bylo jemně vyváženo, aby se zabránilo včasnému poškození antivirových odpovědí hostitele. Podobně příliš pozdní zásah pravděpodobně přinese minimální přínos. Vzhledem k naléhavosti, navzdory této nejistotě, již probíhají klinické studie zaměřené na účinnost anti-IL-6 s Tocilizumabem (ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT04317092, REMAP-CAP, RECOVERY) a Sarilumab (ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT04315298). Vstupní kritéria pro britské studie takových intervencí nebyla z velké části vybrána, tj. nebyla specificky zaměřena na jedince, kteří mají hyperzánět.

Zatím však není jasné, jak identifikovat ty případy COVID-19, u kterých jsou vyžadovány protihyperzánětlivé strategie. Retrospektivní vyšetření exprese IL-6 u 150 případů COVID-19 odhaduje, že u přeživších byla střední hladina IL-6 přibližně 6,9 ng/ml (5-8,8 ng/ml), zatímco u zemřelých byla 11,25 ng/ml ( 7,75–16,25) (p<0,001). Celkově zemřelo 46 případů s IL-6 >7,75 ng/ml 63 %, zatímco 47 případů IL-6 <7,75 ng/ml vykazovalo pouze 23% mortalitu. Podobná data byla identifikována ve druhé studii zkoumající hladiny IL-6, ale ukázalo se, že tyto jsou zvýšené pouze v 6 ze 48 případů (úmrtnost 50 % u IL-6 vysoké). To naznačuje, že hladiny exprese IL-6 mohou poskytnout užitečný biomarker výsledku, ale samotné měření IL-6 není dostatečné a navíc není široce dostupné. Ačkoli bylo hlášeno, že dexamethason snižuje úmrtnost v neselektovaných případech se závažným onemocněním COVID-19, dexamethason má dobře známý profil vedlejších účinků a riziko komplikací. Ve skutečnosti není překvapivé, že u pacientů s méně závažným COVID byl nevýznamným trendem, že dexamethason způsobil poškození (smrt ve srovnání s kontrolami, OR 1,22, [0,86 až 1,75]). Proto je pravděpodobné, že strategie k identifikaci hyperzánětu a cílená intervence nabídnou nejúčinnější přístup k léčbě COVID-HI. Ve skutečnosti, stejně jako anti-IL-6 další cytokiny uvolňované při hyperzánětu, pro které jsou dostupné existující biologické terapie, jsou také potenciálními cíli pro intervenci, včetně TNF-a (Infliximab), IL-1 (Anakinra) a inhibitorů JAK (např. ruxolitinib). Kromě toho sekundární události mohou prokázat potenciální kontrolní body hyperzánětu pro blokádu a je také známo, že IL-6 reguluje diferenciaci Th17 a indukci CD8 cytotoxických T buněk, které jsou důležité v antivirových odpovědích.

K usnadnění diagnostiky hyperzánětu se používá „HScore“, což je ověřené skóre a bylo vyvinuto v kontextu sekundárního sHLH, protože bylo prokázáno, že včasné rozpoznání a intervence jsou prospěšné. Někteří autoři doporučovali používat HScore u COVID-19 k identifikaci hyperzánětu. Jen velmi málo pacientů s COVID však splňuje současná kritéria HScore. Není tedy jasné, zda je COVID hyperinflammation (COVID-HI) oslabenou formou sHLH, ale s podobným mechanismem, nebo zda jde o odlišnou entitu. Ve skutečnosti existují jedinečné aspekty infekce SARS-CoV-2, jako je neobvyklá koagulopatie, která se objevuje až v 67 % případů, což naznačuje, že možná COVID-HI je jedinečná entita.

Tento návrh si klade za cíl prozkoumat parametry HScore v klinických a laboratorních záznamech NHS pacientů přijatých do Southamptonu s potvrzenou infekcí SARS-CoV-2 s cílem určit relevanci pro COVID19 a prozkoumat, zda by bylo možné začlenit další rutinní parametry NHS do zvýšit citlivost diagnózy hyperzánětu. Pro usnadnění validace tohoto skórovacího přístupu studie potvrdí, jak takový skórovací systém rozlišuje mezi kohortou COVID-19 a kontrolní kohortou hospitalizovaných pacientů stratifikovaných podle klíčových parametrů. Primárním cílem této analýzy je vyvinout jasný algoritmus (skóre COVID-HI) pro identifikaci podskupiny COVID19 s COVID-HI a očekávat, že tyto výsledky budou základem pro další fázi návrhu intervenční klinické studie COVID19 v protihyperzánětlivé léčbě, jako je např. studie ACCORD (CI, Prof. T. Wilkinson, Southampton). Aby bylo možné identifikovat hyperzánět, vyšetřovatelé budou konkrétně zkoumat údaje o změnách trajektorie u jednotlivých pacientů, které odrážejí hyperzánětlivou odpověď.

Hypotéza Naší primární hypotézou je, že je možné vyvinout skórovací systém ze stávajících klinických a laboratorních parametrů NHS pro usnadnění včasné identifikace COVID-HI. Naší sekundární hypotézou pro prozkoumání v následné studii je, že toto skóre nabídne důležitý nástroj předběžného screeningu případů COVID19 pro vstup do klinických studií protihyperzánětových terapií.

K vyřešení primární hypotézy jsou cíle:

1. Porovnejte stávající HScore s výsledky v našem datovém souboru.
2. Podrobně prozkoumejte ty případy, které splňují nebo částečně splňují práh HScore pro hyperzánět.
3. Využijte přístupy, které nejsou založeny na hypotézách, ke stanovení dalších klinických nebo laboratorních údajů, které by zlepšily citlivost identifikace hyperzánětu u COVID19 k identifikaci skóre Soton HI.