Identificación de nuevos factores que conducen a la expansión de macrófagos activados en COVID19 - Estudio INFLAME (INFLAME)

Objetivo:

El objetivo principal de esta investigación es identificar una advertencia temprana de hiperinflamación en COVID19 para que los ensayos de intervención de agentes antiinflamatorios puedan dirigirse a este subgrupo.

Se estima que la mortalidad por infección por SARS-CoV-2 que causa COVID-19 es del 3,7 % a nivel mundial. La principal causa de muerte por COVID-19 es la insuficiencia respiratoria por síndrome de dificultad respiratoria aguda. Los primeros informes han sugerido que un subgrupo de personas sufre un estado hiperinflamatorio con una alta mortalidad que se asocia con altos niveles de IL-6 y PCR. Los datos recientes de ensayos controlados aleatorios han demostrado que el agente antiinflamatorio dexametasona puede reducir la mortalidad en casos graves de COVID-19 en una cohorte no seleccionada de COVID-19. Si bien son impresionantes, estos resultados sugieren que si las intervenciones antiinflamatorias pudieran dirigirse de manera temprana a las personas con hiperinflamación, se podrían ver beneficios aún mayores en la mortalidad, y este enfoque podría reducir adicionalmente la morbilidad de la COVID-19 al evitar la escalada a una alta dependencia y cuidados intensivos. El propósito de nuestro estudio es identificar la hiperinflamación de manera temprana porque existen terapias específicas que se encuentran en uso clínico para tratar la hiperinflamación.

La hiperinflamación se ha descrito previamente como secundaria a una infección aguda y se ha denominado síndrome de liberación de citocinas/tormenta de citocinas (CRS/CS), síndrome de activación de macrófagos (MAS), bucle de autoamplificación de macrófagos-citocinas (MCSAL) y linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (sHLH). Las infecciones virales son la causa más común de sHLH, y los síntomas de la hiperinflamación se asemejan a los de la sepsis general, por lo tanto, la hiperinflamación generalmente se ha subestimado en una etapa temprana, lo que lleva a una alta mortalidad. Se ha demostrado que el bloqueo de las vías clave en la hiperinflamación, como la IL-1, es eficaz en los casos desencadenados por sepsis sin un aumento de los eventos adversos. Los primeros datos de un estudio abierto de un solo brazo de 21 pacientes gravemente enfermos con COVID-19 con una mayor expresión de IL-6 mostraron que la inhibición de la señalización de IL-6 con tocilizumab provocó una rápida mejoría clínica en el 75 % de los casos, con alguna mejoría en todos los casos .

Durante la infección por COVID19, la invasión viral inicial de los tejidos epiteliales causa daño citotóxico directo, pero luego progresa a una respuesta inflamatoria a los 7-10 días. Si bien es probable que se necesite una respuesta inflamatoria para eliminar el virus, existe el riesgo de una activación continua con mediadores inflamatorios que provoquen daños en los órganos diana. Por lo tanto, parece que apuntar a la hiperinflamación (p. IL-6) durante la infección aguda por SARS-CoV-2 requiere que el momento del bloqueo se equilibre finamente para evitar el deterioro temprano de las respuestas antivirales del huésped. Del mismo modo, es probable que intervenir demasiado tarde muestre un beneficio mínimo. Debido a la urgencia, a pesar de esta incertidumbre, ya se están realizando ensayos clínicos para abordar la eficacia de anti-IL-6 con Tocilizumab (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04317092, REMAP-CAP, RECUPERACIÓN) y Sarilumab (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04315298). Los criterios de entrada para los ensayos del Reino Unido de tales intervenciones no han sido seleccionados en gran medida, es decir, no se han dirigido específicamente a personas que tienen hiperinflamación.

Sin embargo, aún no está claro cómo identificar aquellos casos de COVID-19 en los que se requieren estrategias antihiperinflamatorias. El examen retrospectivo de la expresión de IL-6 en 150 casos de COVID-19 estimó que la mediana del nivel de IL-6 en los supervivientes fue de aproximadamente 6,9 ​​ng/ml (5-8,8 ng/ml), mientras que en los que fallecieron fue de 11,25 ng/ml ( 7.75-16.25) (p<0,001) . En general, 46 casos con IL-6 >7,75 ng/ml fallecieron en un 63 %, mientras que 47 casos con IL-6 <7,75 ng/ml mostraron solo un 23 % de mortalidad. Se identificaron datos similares en un segundo estudio para examinar los niveles de IL-6, pero solo mostraron que estos estaban elevados en 6 de 48 casos (mortalidad del 50 % en IL-6 alta). Esto sugiere que los niveles de expresión de IL-6 pueden proporcionar un biomarcador útil del resultado, pero la medición de IL-6 por sí sola no es suficiente y, además, no está ampliamente disponible. Aunque se ha informado que la dexametasona reduce la mortalidad en casos no seleccionados con COVID-19 grave, la dexametasona tiene un perfil de efectos secundarios bien conocido y riesgo de complicaciones. De hecho, no es sorprendente que para aquellos pacientes con COVID menos grave, la tendencia no significativa fuera que la dexametasona causó daño (muerte en comparación con los controles, OR 1,22, [0,86 a 1,75]). Por lo tanto, es probable que las estrategias para identificar la hiperinflamación y la intervención dirigida ofrezcan el enfoque más efectivo para el manejo de COVID-HI. De hecho, además de anti-IL-6, otras citocinas liberadas en la hiperinflamación para las que existen terapias biológicas disponibles también son objetivos potenciales para la intervención, incluidos TNF-α (Infliximab), IL-1 (Anakinra) e inhibidores de JAK (p. ruxolitinib). Además, los eventos secundarios pueden resultar puntos de control potenciales en la hiperinflamación para el bloqueo y también se sabe que la IL-6 regula la diferenciación Th17 y la inducción de células T citotóxicas CD8 que son importantes en las respuestas antivirales.

Para facilitar el diagnóstico de la hiperinflamación, el 'HScore', que es un puntaje validado y se desarrolló en el contexto de la sHLH secundaria debido a la evidencia de que el reconocimiento y la intervención temprana son beneficiosos. Algunos autores han recomendado utilizar el HScore en COVID-19 para identificar la hiperinflamación. Sin embargo, muy pocos pacientes con COVID cumplen los criterios actuales de HScore. Por lo tanto, no está claro si la hiperinflamación por COVID (COVID-HI) es una forma atenuada de sHLH pero con un mecanismo similar o si es una entidad distinta. De hecho, hay aspectos únicos de la infección por SARS-CoV-2, como la coagulopatía inusual que surge en hasta el 67% de los casos, lo que sugiere que quizás COVID-HI sea una entidad única.

Esta propuesta tiene como objetivo examinar los parámetros HScore en los registros clínicos y de laboratorio del NHS de pacientes ingresados ​​en Southampton con infección confirmada por SARS-CoV-2, con el objetivo de determinar la relevancia para COVID19, y explorará si se podrían incorporar otros parámetros rutinarios del NHS para mejorar la sensibilidad del diagnóstico de hiperinflamación. Para facilitar la validación de este enfoque de puntuación, el estudio confirmará cómo dicho sistema de puntuación diferencia entre la cohorte de COVID-19 y la cohorte de control de pacientes hospitalizados estratificados según parámetros clave. El objetivo principal de este análisis es desarrollar un algoritmo claro (puntaje de COVID-HI) para la identificación del subconjunto de COVID19 con COVID-HI, y se espera que estos resultados informen la siguiente fase del diseño de ensayos clínicos de intervención de COVID19 en la terapia antihiperinflamatoria, como el estudio ACCORD (CI, Prof T Wilkinson, Southampton) . Para identificar la hiperinflamación, los investigadores examinarán específicamente los datos de los cambios de trayectoria en pacientes individuales que reflejan una respuesta hiperinflamatoria.

Hipótesis Nuestra hipótesis principal es que es posible desarrollar un sistema de puntuación a partir de los parámetros clínicos y de laboratorio existentes del NHS para facilitar la identificación temprana de COVID-HI. Nuestra hipótesis secundaria, para ser examinada en un estudio posterior, es que esta puntuación ofrecerá una importante herramienta de preselección para los casos de COVID19 para ingresar a ensayos clínicos de terapias antihiperinflamatorias.

Para abordar la hipótesis principal, los objetivos son:

1. Correlacione el HScore existente con los resultados en nuestro conjunto de datos.
2. Examine en detalle granular aquellos casos que cumplen o cumplen parcialmente el umbral HScore para hiperinflamación.
3. Utilice enfoques no basados ​​en hipótesis para determinar otros datos clínicos o de laboratorio que mejorarían la sensibilidad de la identificación de hiperinflamación en COVID19 para identificar una puntuación de Soton HI.