鋸歯状ポリポーシス症候群における内視鏡的サーベイランスと進行性腫瘍の低リスク

結腸直腸癌 (CRC) は、先進国で性別を考慮すると最も頻度の高い新生物であり、癌による死亡率では 2 番目です。 CRCの発生率は、すべての先進国で増加しています。 スクリーニングプログラムの初期段階で前癌病変（結腸ポリープ）または悪性病変（腺癌）を検出すると、これらの患者の予後が改善され、死亡率が低下します。 鋸歯状ポリポーシス症候群 (SPS) は、最も一般的な結腸直腸ポリポーシス症候群であり、結腸直腸全体にわたる大きなおよび/または多数の鋸歯状病変 (SL) の組み合わせによって特徴付けられます。 説明されている SL には、過形成性ポリープ (HP)、固着性鋸歯状病変 (SSL)、および従来の鋸歯状腺腫 (TSA) の 3 種類があります。

2010 年、世界保健機関 (WHO) は SPS 診断の臨床基準を定義しました。基準 II、少なくとも 1 つの鋸歯状病変を有する SPS 患者の第一度近親者。基準 II、結腸全体に 20 個以上の鋸歯状病変がある患者。 この基準は 2019 年に見直され、基準 II は削除されました。 新しい基準は次のとおりです。基準 1、直腸の近位に 5 以上の SL があり、すべてのサイズが 5 mm 以上で、サイズが 10 mm 以上の病変が少なくとも 2 つある患者。基準 2、結腸全体に分布するあらゆるサイズの SL が 20 を超え、直腸の近位に病変が 5 つ以上ある患者。

近年、結腸直腸腺癌の発生における新しい経路、「鋸歯状経路」が記述されています。 これは、BRAF および KRAS 遺伝子の変異、プロモーター領域「CpG アイランド」における過剰メチル化の存在、および MLH-1 遺伝子のメチル化によって引き起こされるマイクロサテライト不安定性表現型に関連しています。 この新しい経路は、従来の「腺腫-癌」経路と比較して、鋸歯状ポリープから CRC への進行が速いため、SPS 患者でこれらの病変を検出して除去することが重要です。

さまざまな研究によると、SPS と診断された患者の CRC 有病率は 15 ～ 35% であり、5 年後に CRC を発症する確率は約 1.3 ～ 1.9% です。 サーベイランス中、3 年での進行性新形成（進行性腺腫または進行性鋸歯状病変）の発生率は、腺腫で 13%、鋸歯状病変で 42% です。 CRC および進行性腫瘍形成の危険因子は、いくつかの研究で説明されています。 これらの要因の 1 つは SPS 基準 2 であり、SPS 患者のサーベイランス中に CRC および進行性腫瘍のリスクが低いことが実証されています。 脾臓屈曲部の近位にある 2 つ以上の無柄の鋸歯状病変の検出、高度な異形成を伴う 1 つの無柄の鋸歯状病変、および以前の結腸内視鏡検査での進行性腫瘍の検出はすべて、サーベイランス中に進行性腫瘍を発症する危険因子です。 最近の多施設前向き研究では、最後の大腸内視鏡検査で検出された病変に応じて SPS 患者のサーベイランスが確立されました。 少なくとも 1 つの進行性腺腫、進行性鋸歯状病変、または 5 つを超える関連病変 (固着性鋸歯状病変、任意のサイズの腺腫、または 5 mm を超える過形成性ポリープ) を有する個人を 1 年間追跡調査しました。 前述の病変のない患者は、結腸内視鏡検査で 2 年間追跡調査されました。 2年間の推奨サーベイランスにおける進行性腫瘍発生率は15.6%で、1年間の推奨サーベイランスでは24.4%でした。 CRC の累積 5 年発生率は 1.3% でした。 SPS の種類に関しては、2010 年の SPS 基準 III の患者 (26%) の 5 年進行腫瘍発生率は、基準 I (53%) または基準 I および III (59%) で診断された患者よりも低かった。 この研究では、クリアリングフェーズ（5mm以上のすべてのポリープの透明な結腸、および腺腫、TSAまたはSSLの光学的側面を伴うすべてのポリープ）が達成された状態でサーベイランスを開始した患者は、このフェーズのない患者が研究に含める前に達成したものよりも進行性腫瘍のリスクが低かった(HR: 0.64; p<0.047)。

上記のすべてを使用して、調査員は、サーベイランス中に進行性腫瘍のリスクが低い SPS 患者を定義できます。SPS 基準 2 の患者で、クリアリング フェーズが達成され、進行性病変がなく、最後の大腸内視鏡検査で関連する病変が 5 つ未満の患者。

スペイン消化器病学会 (AEG) は、欧州消化器腫瘍学会 (ESDO) と同様に、SPS 患者に対して 1 ～ 3 年間隔で大腸内視鏡検査による監視を推奨しています。 欧州消化器内視鏡学会 (ESGE) は、進行した腺腫または鋸歯状の病変がある場合、または 5 つ以上の関連する病変 (腺腫、SSL または HP≥5mm) が除去された場合、最後の大腸内視鏡所見に応じて 1 年または 2 年の監視を推奨しています。その他の場合は 2 回の監視。 英国消化器病学会 (BSG) は、すべての鋸歯状病変が除去されるまで SPS 患者を毎年監視し、その後 2 年間監視することを推奨しています。 これらのガイドラインはすべて、推奨事項を裏付ける証拠が限られていること、およびそれらを評価するための前向き研究の必要性について言及しています。 同様に、多くの著者が、低リスク患者の場合、サーベイランスを 3 年または 5 年に延長する可能性を表明しています。

この研究の目的は、SPS基準2のSPS患者で、クリアリングフェーズが達成され、最後の大腸内視鏡検査で進行病変または5つ未満の関連病変がなく、2年または3年のサーベイランス大腸内視鏡検査で同じ進行性腫瘍発生率があるかどうかを判断することです。

研究のために選択された患者は、監視のために2つのグループに無作為化されます。グループ1、2年間の大腸内視鏡検査による監視。グループ 2、3 年以内に大腸内視鏡検査による監視。 ランダム化は、データベース プログラム (RedCAP) で行われます。

すべての結腸内視鏡検査は高解像度 (HD) システムで実行され、インジゴ カーミンによる色素内視鏡検査または仮想色素内視鏡検査を使用するかどうかは、内視鏡医の選択になります。 プロトコルの腸の準備は、各センターによって推奨されます。 鎮静剤が処方され、検査中に内視鏡医によって決定されます。

大腸内視鏡検査中に切除および視覚化されたすべての病変からのデータは、データベースに収集されます。 鋸歯状病変に精通した病理医がサンプル分析を担当します。 鋸歯状病変は、鋸歯状病変に関するＷＨＯ基準に従って分類される。 研究者らは、「進行性腺腫」を、絨毛組織および/または高度な異形成 (HGD) を伴う 10 mm 以上の腺腫と定義しています。 研究者はまた、「高度な SL」を 10mm 以上の SL および異形成を伴う SL と定義しています。 研究者らは、「進行性新生物」をCRC、進行性腺腫または進行性SLと定義しています。

腸洗浄の質は、ボストン腸準備スケールに従って各内視鏡医によって等級付けされます。 この尺度は、次の形式の各セグメント (上行結腸、横行結腸、および下行結腸) を評価します。 1 = 結腸セグメントの粘膜部分が見えるが、結腸セグメントの他の領域は、汚れ、糞便、または不透明な液体の存在により見えない。 2 = 少量の汚れ、便の小さな破片、および/または不透明な液体が存在するが、結腸部分の粘膜はよく見える。 3 = 結腸セグメントのすべての粘膜が、残留汚れ、便の小さな痕跡、または不透明な液体なしでよく見える。 準備が不十分な患者（いずれかのセグメントでスコアが0または1、または合計スコアが6未満の場合）は、研究から除外されます。

大腸内視鏡検査中に、ポリープ切除後の出血、穿孔、心肺イベントなどのすべての合併症が記録されます。 これらの合併症は、手術または入院が必要な場合に考慮されます。

サンプルサイズの計算 これは、SPS タイプ 2 患者のサーベイランスにおいて、2 年間の結腸内視鏡検査と 3 年間の結腸内視鏡検査の間の非劣性戦略を評価するための無作為化対照研究であり、研究の主な目的として進行性新形成の発生率があります。 オランダの Bleijenberg と col. による研究では、2 年間の監視での患者の進行性腫瘍の発生率は 15% でした。 研究者は、3 年間のサーベイランスで 25% の進行性腫瘍の許容可能な増加を想定しているため、2 つのグループ間で劣っていないマージンは 10% です。 一方的なコントラストが 0.025、ベータ リスクが 0.2 (検出力 80%) のタイプ I エラーを受け入れ、失われた患者の 10% を考慮すると、2 つのグループ間の有意差を検出するには、各グループで 69 人の患者 (合計で 136 人) が必要です。 .

研究変数:

• 人口統計学的変数: 病院、識別番号 (各病院に割り当てられた番号と各患者の連続番号)、生年月日、性別、SPS 基準 (WHO 分類による、2019 年に実現: 1 または 2)、最後の大腸内視鏡検査の日付、番号最後の大腸内視鏡検査で切除された病変の種類、以前の大腸内視鏡検査の数、これまでに切除されたポリープの数 (低リスク、高リスク、および鋸歯状の病変)、結腸手術 (はい/いいえ)、および手術の種類 (右結腸切除術、左結腸切除術、低位前方切除術、結腸部分切除術またはその他）、喫煙者（はい/いいえ/前）。
• 手順の変数: 手順の日付、BBPS スケール 14 による腸の準備、研究群 (2 年間の大腸内視鏡検査/3 年間の大腸内視鏡検査)、そのサイズを説明する手順中に切除された病変の数と説明、パリ分類による形状15、場所病変の、肛門縁までの距離。 各探索の検査時間 (ストップウォッチを使用し、治療の瞬間をカウントしない)。 処置中の合併症（出血、穿孔または心肺イベント）。

必要なリソース:

大腸内視鏡検査とポリペクトミーは、通常の臨床診療で行われます。

このプロトコルは、追加の資金を必要としません。 探査は、消化器内視鏡ユニットのスタッフドクターである研究者によって行われます。 研究者と消化器内視鏡部門は、探査とデータ収集の延長につながる可能性のある労力、最小限の限界費用を負担します。

倫理的配慮：

このプロトコルは、ヘルシンキ宣言 (最終更新、2008 年ソウル) 17、患者の自律性に関する法律 41/2002 および研究法 14/2007 生物医学 19 に含まれる非不正行為、慈善、自律性、および正義の倫理原則に従います。 患者の個人データおよび臨床データは匿名化されます。