Endoskopisk overvåking ved serrated polyposis syndrom og lav risiko for avansert neoplasi

Kolorektal kreft (CRC) er den hyppigste neoplasmen i utviklede land med tanke på begge kjønn og er den andre når det gjelder kreftdødelighet. Forekomsten av CRC øker i alle utviklede land. Påvisning av precancerøse lesjoner (tykktarmspolypper) eller ondartede lesjoner (adenokarsinom) i tidlige stadier i screeningprogrammer forbedrer prognosen og reduserer dødeligheten til disse pasientene. Serrated polypose syndrome (SPS) er det vanligste kolorektale polyposis syndromet og er karakterisert ved kombinasjonen av store og/eller tallrike serrated lesjoner (SL) gjennom kolorektum. Det er tre forskjellige typer SL beskrevet: hyperplastiske polypper (HP), sessile serrated lesjoner (SSL) og tradisjonelle serrated adenomas (TSA).

I 2010 definerte verdens helseorganisasjon (WHO) de kliniske kriteriene for SPS-diagnosen: kriterie I, enhver pasient med ≥ 5 taggete lesjoner proksimalt til sigma, to av dem > 1 cm i størrelse; kriterier II, enhver førstegrads slektning til en SPS-pasient med minst én taggete lesjon; kriterie II, enhver pasient med ≥20 taggete lesjoner i hele tykktarmen. Disse kriteriene ble gjennomgått i 2019 og kriterie II ble eliminert. De nye kriteriene er: kriterium 1, enhver pasient med ≥ 5 SL proksimalt til rektum, alle ≥5 mm i størrelse, med minst 2 lesjoner ≥10 mm i størrelse; kriterium 2, enhver pasient med >20 SL uansett størrelse fordelt over hele tykktarmen, med ≥5 lesjoner proksimalt til endetarmen.

I de senere årene har en ny vei i utviklingen av kolorektal adenokarsinom blitt beskrevet, den "serrated pathway". Det er assosiert med mutasjoner i BRAF- og KRAS-gener, eksistensen av hypermetylering i promoterregionene "CpG-øya" og mikrosatellitt-ustabilitetsfenotype forårsaket av metylering av MLH-1-genet. Denne nye veien har en raskere progresjon fra den taggete polyppen til CRC sammenlignet med den klassiske "adenom-karsinom"-veien, derav viktigheten av å oppdage og fjerne disse lesjonene hos pasienter med SPS.

CRC-prevalensen hos pasienter diagnostisert med SPS er 15-35 %, ifølge forskjellige studier, og sannsynligheten ved 5 år for å utvikle en CRC er rundt 1,3-1,9 %. Under overvåking er forekomsten av avansert neoplasi (avansert adenom eller avanserte serrated lesjoner) ved 3 år 13 % for adenomer og 42 for taggete lesjoner. Risikofaktorer for utvikling av CRC og avansert neoplasi er beskrevet i flere studier. En av disse faktorene er SPS-kriteriene 2, som har blitt påvist som lav risiko for CRC og avansert neoplasi under overvåking av SPS-pasienter. Påvisning av mer enn to fastsittende taggete lesjoner proksimalt til miltfleksuren, en fastsittende taggete lesjon med høy grad av dysplasi og påvisning av avansert neoplasi ved tidligere koloskopier, er alle risikofaktorer for å utvikle avansert neoplasi under overvåking. En fersk multisenter prospektiv studie etablerte SPS-pasientovervåking i henhold til lesjoner oppdaget ved siste koloskopi. Personer med minst ett avansert adenom, en avansert taggete lesjon eller mer enn 5 relevante lesjoner (sittende taggete lesjoner, adenomer uansett størrelse eller hyperplastiske polypper mer enn 5 mm) ble fulgt etter ett år. Pasienter uten lesjoner nevnt før ble fulgt etter 2 år med koloskopi. Avansert neoplasiforekomst i 2 års anbefalingsovervåking var 15,6 % sammenlignet med 24,4 % i 1 års anbefalingsovervåking. CRC kumulativ 5 års forekomst var 1,3 %. Når det gjelder SPS-type, var forekomsten av 5 år fremskreden neoplasi lavere for pasienter med SPS kriterie III fra 2010 (26 %) enn for pasienter diagnostisert med kriterie I (53 %) eller kriterie I og III (59 %). I denne studien hadde pasienter som startet overvåkingen med oppnådd klaringsfase (klar kolon av alle polypper ≥5 mm og alle polypper med det optiske aspektet adenom, TSA eller SSL) lav risiko for avansert neoplasi enn pasienter uten denne fasen oppnådde før studieinkludering (HR: 0,64; p<0,047).

Med alt det som er beskrevet ovenfor, kan etterforskerne definere en SPS-pasient med lav risiko for avansert neoplasi under overvåking: de pasientene med SPS-kriterier 2, med oppnådd klaringsfase og uten noen avansert lesjon eller mindre enn 5 relevante lesjoner ved siste koloskopi.

The Spanish Society of Gastroenterology (AEG) anbefaler overvåking med koloskopier med 1-3 års intervall for SPS-pasienter, slik det gjør European Society of Digestive Oncology (ESDO). European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) anbefaler overvåking etter 1 eller 2 år avhengig av siste koloskopifunn, årlig i tilfelle avansert adenom eller taggete lesjon eller ≥5 relevante lesjoner (adenomer, SSL eller HP≥5 mm) ble fjernet, og to overvåking i alle andre saker. British Society of Gastroenterology (BSG) anbefaler årlig overvåking for SPS-pasienter inntil alle taggete lesjoner ≥ er fjernet, og deretter 2 års overvåking. Alle disse retningslinjene nevner begrenset bevis for å støtte anbefalingene deres og behovet for prospektive studier for å evaluere dem. I tillegg har mange forfattere uttrykt muligheten for å utvide overvåkingen til 3 eller til og med 5 år hos pasienter med lav risiko.

Målet med studien er å finne ut om SPS-pasienter med SPS-kriterie 2, med oppnådd klaringsfase og uten noen fremskreden lesjon eller mindre enn 5 relevante lesjoner ved siste koloskopi har samme avanserte neoplasiforekomst i overvåkingskoloskopien etter 2 eller 3 år.

Pasienter valgt ut til studien vil bli randomisert i to grupper for overvåkingen: gruppe 1, overvåking med koloskopi om to år; gruppe 2, overvåking med koloskopi om tre år. Randomisering vil bli gjort ved databaseprogrammet (RedCAP).

Alle koloskopier vil bli utført med høydefinisjon (HD) system og det vil være endoskopistens valg om man vil bruke kromoendoskopi med indigokarmin eller virtuell kromoendoskopi. Protokoll tarmforberedelse vil bli anbefalt av hvert senter. Sedasjon vil bli foreskrevet og bestemt av endoskopisten under undersøkelsen.

Data fra alle de resekerte og visualiserte lesjonene under koloskopien vil bli samlet inn i databasen. En patolog som er kjent med taggete lesjoner vil være ansvarlig for prøveanalysen. Sagte lesjoner vil bli klassifisert i henhold til WHOs kriterier for taggete lesjoner. Etterforskerne definerer "avansert adenom" som adenomer ≥10 mm med villøs histologi og/eller med høy grad av dysplasi (HGD). Etterforskerne definerer også "avansert SL" som enhver SL ≥10 mm og enhver SL med dysplasi. Etterforskerne definerer "avansert neoplasi" som enhver CRC, ethvert avansert adenom eller avansert SL.

Kvaliteten på tarmrensingen vil bli gradert av hver endoskopist etter Boston Bowel Preparation Scale. Denne skalaen evaluerer hvert segment (kolon stigende, tverrgående kolon og synkende kolon) av følgende form: 0 = segment av kolon hvis slimhinne ikke kan sees på grunn av eksistensen av fast avføring som ikke kan elimineres; 1 = slimhinnedel av et tykktarmssegment som kan sees, men andre områder av tykktarmssegmentet sees ikke, enten på grunn av tilstedeværelsen av skitt, avføring eller ugjennomsiktig væske; 2 = tilstedeværelse av små mengder smuss, små fragmenter av avføring og/eller ugjennomsiktig væske, men slimhinnen i tykktarmssegmentet kan sees godt; 3 = all slimhinne i tykktarmssegmentet kan sees godt uten gjenværende smuss, små spor av avføring eller ugjennomsiktig væske. Pasienter med utilstrekkelig forberedelse (når skåren i et hvilket som helst segment er 0 eller 1, eller den totale skåren er mindre enn 6) vil bli ekskludert fra studien.

Under koloskopi vil alle komplikasjoner som post-polypektomi blødninger, perforering eller kardio-respiratoriske hendelser bli registrert. Disse komplikasjonene vil bli vurdert hvis operasjon eller sykehusinnleggelse er nødvendig.

BEREGNING AV PRØVESTØRRELSE Dette er en randomisert kontrollert studie for å evaluere en non-inferioritetsstrategi i overvåking av SPS type 2 pasienter, mellom koloskopi om 2 år og koloskopi om 3 år, med forekomst av avansert neoplasi som hovedmål for studien. I studien fra Nederland, Bleijenberg og col., var forekomsten av avansert neoplasi hos pasienter ved 2 års overvåking på 15 %. Etterforskerne antar en akseptabel økning av avansert neoplasi ved 3 års overvåking på 25 %, så marginen for ingen underlegenhet er 10 % mellom de to gruppene. Ved å akseptere type I-feilen med en ensidig kontrast på 0,025, betarisiko på 0,2 (styrke 80%) og med tanke på 10% av tapte pasienter, trengs 69 pasienter i hver gruppe (136 totalt) for å oppdage signifikansforskjeller mellom de to gruppene .

STUDIEVARIABLER:

• Demografiske variabler: Sykehus, identifikasjonsnummer (nummer tildelt hvert sykehus og fortløpende nummer for hver pasient), fødselsdato, kjønn, SPS-kriterier (i henhold til WHO-klassifisering og aktualisert i 2019: 1 eller 2), dato for siste koloskopi, nummer og type lesjoner resekert ved siste koloskopi, antall tidligere koloskopier, antall polypper fjernet så langt (lav risiko, høy risiko og taggete lesjoner), tykktarmsoperasjon (ja/nei) og type operasjon (høyre kolektomi, venstre kolektomi, lav fremre reseksjon, segmental kolektomi eller annet), røyker (ja/nei/prev).
• Variabler av prosedyren: dato for prosedyren, tarmforberedelse i henhold til BBPS skala 14, studiearm (koloskopi om 2 år/koloskopi inn 3 år), antall og beskrivelse av lesjoner resekert under prosedyren som beskriver dens størrelse, form i henhold til Paris-klassifisering15, plassering av lesjonene, avstand til analmarginen. Inspeksjonstid i hver utforskning (med stoppeklokke og uten å telle de terapeutiske øyeblikkene). Komplikasjoner under prosedyren (blødning, perforering eller kardio-respiratoriske hendelser).

NØDVENDIGE RESSURSER:

Koloskopien og polypektomi vil bli utført i vanlig klinisk behandlingspraksis.

Denne protokollen krever ikke ytterligere finansiering. Utforskningene vil bli utført av forskerne som er stabsleger ved fordøyelsesendoskopienhetene. Innsatsen, minimumsgrenseutgiftene som kan føre til forlengelse av letingen og innsamlingen av data vil bli påtatt av forskerne og fordøyelsesendoskopienhetene.

ETISKE VURDERINGER:

Denne protokollen følger de etiske prinsippene om ikke-malfeasance, velgjørende, autonomi og rettferdighet inkludert i Helsinki-erklæringen (siste oppdatering, Seoul 2008) 17, samt i lov 41/2002 om pasientautonomi18 og forskningslov 14/2007 biomedisinsk19. Pasientenes personlige og kliniske data vil bli anonymisert.