Endoskopisk övervakning vid Serrated Polyposis Syndrome och låg risk för avancerad neoplasi

Kolorektal cancer (CRC) är den vanligaste neoplasmen i utvecklade länder med hänsyn till båda könen och är den andra när det gäller cancerdödlighet. Förekomsten av CRC ökar i alla utvecklade länder. Detektering av precancerösa lesioner (kolonpolyper) eller maligna lesioner (adenokarcinom) i tidiga skeden av screeningprogram förbättrar prognosen och minskar dödligheten för dessa patienter. Serrated polyposis syndrome (SPS) är det vanligaste kolorektala polypossyndromet och kännetecknas av kombinationen av stora och/eller många sågtandade lesioner (SL) i hela kolorektum. Det finns tre olika typer av SL beskrivna: hyperplastiska polyper (HP), sessile tandade lesioner (SSL) och traditionella tandade adenom (TSA).

2010 definierade Världshälsoorganisationen (WHO) de kliniska kriterierna för SPS-diagnosen: kriterium I, varje patient med ≥ 5 tandade lesioner proximalt till sigma, två av dem > 1 cm i storlek; kriterium II, varje första gradens släkting till en SPS-patient med minst en tandad lesion; kriterium II, alla patienter med ≥20 sågtandade lesioner i hela tjocktarmen. Dessa kriterier granskades 2019 och kriterier II togs bort. De nya kriterierna är: kriterium 1, varje patient med ≥ 5 SL proximalt till ändtarmen, alla ≥5 mm i storlek, med minst 2 lesioner ≥10 mm i storlek; kriterium 2, varje patient med >20 SL av valfri storlek fördelat över tjocktarmen, med ≥5 lesioner proximalt till ändtarmen.

På senare år har en ny väg i utvecklingen av kolorektalt adenokarcinom beskrivits, den "tandade vägen". Det är associerat med mutationer i BRAF- och KRAS-gener, förekomsten av hypermetylering i promotorregionerna "CpG Island" och mikrosatellitinstabilitetsfenotyp orsakad av metylering av MLH-1-genen. Denna nya väg har en snabbare progression från den tandade polypen till CRC i jämförelse med den klassiska "adenom-karcinom"-vägen, därav vikten av att upptäcka och ta bort dessa lesioner hos patienter med SPS.

CRC-prevalensen hos patienter som diagnostiserats med SPS är 15-35%, enligt olika studier, och sannolikheten vid 5 år att utveckla en CRC är cirka 1,3-1,9%. Under övervakning är incidensen av avancerad neoplasi (avancerat adenom eller avancerade sågtandade lesioner) 13 % för adenom och 42 för tandade lesioner. Riskfaktorer för att utveckla CRC och avancerad neoplasi har beskrivits i flera studier. En av dessa faktorer är SPS-kriteriet 2, som har visats som en låg risk för CRC och avancerad neoplasi under övervakning av SPS-patienter. Att upptäcka mer än två fastsittande tandade lesioner proximalt till mjältböjningen, en sittande tandad lesion med hög grad av dysplasi och upptäckt av avancerad neoplasi vid tidigare koloskopier, är alla riskfaktorer för att utveckla avancerad neoplasi under övervakning. En nyligen genomförd prospektiv multicenterstudie fastställde SPS-patientövervakning enligt lesioner som upptäcktes vid den senaste koloskopin. Individer med minst ett framskridet adenom, en avancerad tandad lesion eller fler än 5 relevanta lesioner (sittiga tandade lesioner, adenom av valfri storlek eller hyperplastiska polyper mer än 5 mm) följdes efter ett år. Patienter utan tidigare nämnda lesioner följdes efter 2 år med koloskopi. Incidensen av avancerad neoplasi under 2 års rekommendationsövervakning var 15,6 % jämfört med 24,4 % i 1-års rekommendationsövervakningen. CRC kumulativ 5 års incidens var 1,3 %. När det gäller SPS-typ var incidensen av neoplasi i 5 år lägre för patienter med SPS-kriterier III från 2010 (26 %) än för patienter som diagnostiserades med kriterie I (53 %) eller kriterier I och III (59 %). I denna studie hade patienter som inledde sin övervakning med uppnådd clearingfas (klar kolon av alla polyper ≥5 mm och alla polyper med den optiska aspekten av adenom, TSA eller SSL) låg risk för avancerad neoplasi än vad patienter utan denna fas uppnådde före studiens inkludering (HR: 0,64; p<0,047).

Med allt det ovan beskrivna kan utredarna definiera en SPS-patient med låg risk för avancerad neoplasi under övervakning: de patienter med SPS-kriterier 2, med klarningsfas uppnådd och utan någon avancerad lesion eller mindre än 5 relevanta lesioner vid sista koloskopi.

Spanish Society of Gastroenterology (AEG) rekommenderar övervakning med koloskopier med 1-3 års intervall för SPS-patienter, liksom det gör European Society of Digestive Oncology (ESDO). European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) rekommenderar övervakning efter 1 till 2 år beroende på de senaste koloskopifynden, årligen i fall av framskridet adenom eller tandad lesion eller ≥5 relevanta lesioner (adenom, SSL eller HP≥5 mm) togs bort, och två övervakningar i alla andra fall. British Society of Gastroenterology (BSG) rekommenderar årlig övervakning av SPS-patienter tills alla sågtandade lesioner ≥ har tagits bort, och sedan 2 års övervakning. Alla dessa riktlinjer nämner de begränsade bevisen för att stödja deras rekommendationer och behovet av prospektiva studier för att utvärdera dem. Likaså har många författare uttryckt möjligheten att förlänga övervakningen till 3 eller till och med 5 år hos lågriskpatienter.

Syftet med studien är att fastställa om SPS-patienter med SPS-kriterier 2, med klarningsfas uppnådd och utan någon framskriden lesion eller mindre än 5 relevanta lesioner vid sista koloskopi har samma avancerade neoplasiförekomst i övervakningskoloskopin efter 2 eller 3 år.

Patienter som väljs ut för studien kommer att randomiseras i två grupper för övervakningen: grupp 1, övervakning med koloskopi om två år; grupp 2, övervakning med koloskopi om tre år. Randomisering kommer att göras i databasprogrammet (RedCAP).

Alla koloskopier kommer att utföras med högupplöst (HD) system och det kommer att vara endoskopistens val om kromoendoskopi ska användas med indigokarmin eller virtuell kromoendoskopi. Protokoll tarmförberedelse kommer att rekommenderas av varje center. Sedation kommer att ordineras och beslutas av endoskopläkaren under undersökningen.

Data från alla resekerade och visualiserade lesioner under koloskopin kommer att samlas in i databasen. En patolog som är bekant med sågtandade lesioner kommer att ansvara för provanalysen. Tandade lesioner kommer att klassificeras enligt WHO:s kriterier för tandade lesioner. Utredarna definierar "avancerat adenom" som adenom ≥10 mm med villös histologi och/eller med hög grad av dysplasi (HGD). Utredarna definierar också "avancerad SL" som vilken SL som helst ≥10 mm och vilken SL som helst med dysplasi. Utredarna definierar "avancerad neoplasi" som vilken CRC som helst, vilken som helst avancerad adenom eller avancerad SL.

Kvaliteten på tarmrengöringen kommer att bedömas av varje endoskopist enligt Boston Bowel Preparation Scale. Denna skala utvärderar varje segment (kolon ascendens, tvärgående kolon och nedåtgående kolon) av följande form: 0 = segment av kolon vars slemhinna inte kan ses på grund av förekomsten av fast avföring som inte kan elimineras; 1 = slemhinnedel av ett tjocktarmssegment som kan ses, men andra områden av tjocktarmssegmentet ses inte, antingen på grund av närvaron av smuts, avföring eller ogenomskinlig vätska; 2 = förekomst av liten mängd smuts, små fragment av avföring och/eller ogenomskinlig vätska, men slemhinnan i tjocktarmssegmentet kan ses bra; 3 = all slemhinna i tjocktarmssegmentet kan ses bra utan kvarvarande smuts, små spår av avföring eller ogenomskinlig vätska. Patienter med otillräcklig förberedelse (när poängen i något segment är 0 eller 1, eller den totala poängen är mindre än 6) kommer att exkluderas från studien.

Under koloskopi kommer alla komplikationer som post-polypektomi blödning, perforation eller kardio-respiratoriska händelser att registreras. Dessa komplikationer kommer att övervägas om operation eller sjukhusinläggning krävs.

BERÄKNING AV PROVSTORLEK Detta är en randomiserad kontrollerad studie för att utvärdera en non-inferioritetsstrategi vid övervakning av SPS typ 2-patienter, mellan koloskopi efter 2 år och koloskopi efter 3 år, med incidensen av avancerad neoplasi som det huvudsakliga syftet med studien. I studien från Nederländerna, Bleijenberg och andra, var incidensen av avancerad neoplasi hos patienter vid 2 års övervakning 15 %. Utredarna antar en acceptabel ökning av avancerad neoplasi vid 3 års övervakning på 25 %, så marginalen för ingen underlägsenhet är 10 % mellan de två grupperna. Om man accepterar typ I-felet med en ensidig kontrast på 0,025, beta-risk på 0,2 (power 80%) och med tanke på 10% av förlorade patienter, behövs 69 patienter i varje grupp (totalt 136) för att upptäcka signifikansskillnader mellan de två grupperna .

STUDIEVARIABLER:

• Demografiska variabler: Sjukhus, identifikationsnummer (nummer tilldelat varje sjukhus och löpande nummer för varje patient), födelsedatum, kön, SPS-kriterier (enligt WHO-klassificering och aktualiserad 2019: 1 eller 2), datum för senaste koloskopi, nummer och typ av lesioner resekerade vid senaste koloskopin, antal tidigare koloskopier, antal polyper borttagna hittills (låg risk, hög risk och tandade lesioner), kolonkirurgi (ja/nej) och typ av operation (höger kolektomi, vänster kolektomi, låg främre resektion, segmentell kolektomi eller annat), rökare (ja/nej/föregående).
• Variabler av ingreppet: datum för ingreppet, tarmförberedelse enligt BBPS skala 14, studiearm (Kolonoskopi om 2 år/Kolonoskopi in 3 år), antal och beskrivning av lesioner som har avlägsnats under ingreppet med beskrivning av dess storlek, form enligt Paris-klassificering15, plats av lesionerna, avstånd till analmarginalen. Inspektionstid i varje utforskning (med stoppur och utan att räkna de terapeutiska ögonblicken). Komplikationer under proceduren (blödning, perforation eller hjärt-andningshändelser).

NÖDVÄNDA RESURSER:

Koloskopin och polypektomi kommer att göras i den vanliga kliniska vården.

Detta protokoll kräver ingen ytterligare finansiering. Utforskningarna kommer att utföras av forskarna som är stabsläkare vid matsmältningsendoskopienheterna. Ansträngningen, de minsta marginalkostnader som kan leda till förlängning av utforskningen och insamlingen av data kommer att tas av forskarna och matsmältningsendoskopienheterna.

ETISKA BETÄNKLIGHETER:

Detta protokoll följer de etiska principerna om icke-missbruk, välgörenhet, autonomi och rättvisa som ingår i Helsingforsdeklarationen (senast uppdaterad, Seoul 2008) 17, såväl som i lag 41/2002 om patientautonomi18 och forskningslag 14/2007 biomedicinsk19. Patienternas personliga och kliniska data kommer att anonymiseras.