Vigilância endoscópica na síndrome de polipose serrilhada e baixo risco de neoplasia avançada

O câncer colorretal (CCR) é a neoplasia mais frequente nos países desenvolvidos considerando ambos os sexos e é a segunda em termos de mortalidade por câncer. A incidência do CCR está aumentando em todos os países desenvolvidos. A detecção de lesões pré-cancerosas (pólipos de cólon) ou malignas (adenocarcinoma) em estágios iniciais em programas de rastreamento melhora o prognóstico e diminui a mortalidade desses pacientes. A síndrome da polipose serrilhada (SPS) é a síndrome de polipose colorretal mais comum e é caracterizada pela combinação de grandes e/ou numerosas lesões serrilhadas (SL) em todo o colorretal. Existem três tipos diferentes de LS descritos: pólipos hiperplásicos (HP), lesões serrilhadas sésseis (SSL) e adenomas serrilhados tradicionais (TSA).

Em 2010, a organização mundial de saúde (OMS) definiu os critérios clínicos para o diagnóstico de SPS: critérios I, qualquer paciente com ≥ 5 lesões serrilhadas proximais ao sigma, duas delas > 1 cm de tamanho; critério II, qualquer parente de primeiro grau de um paciente SPS com pelo menos uma lesão serrilhada; critério II, qualquer paciente com ≥20 lesões serrilhadas em todo o cólon. Este critério foi revisto em 2019 e o critério II foi eliminado. Os novos critérios são: critério 1, qualquer paciente com ≥ 5 SL proximal ao reto, todos ≥ 5 mm de tamanho, com pelo menos 2 lesões ≥ 10 mm de tamanho; critério 2, qualquer paciente com >20 SL de qualquer tamanho distribuído por todo o cólon, com ≥5 lesões proximais ao reto.

Nos últimos anos, uma nova via no desenvolvimento do adenocarcinoma colorretal foi descrita, a "via serrilhada". Está associada a mutações nos genes BRAF e KRAS, à existência de hipermetilação nas regiões promotoras "ilha CpG" e ao fenótipo de instabilidade microssatélite causada pela metilação do gene MLH-1. Esta nova via tem uma progressão mais rápida do pólipo serrilhado para o CCR em comparação com a clássica via "adenoma-carcinoma", daí a importância de detectar e remover essas lesões em pacientes com SPS.

A prevalência de CCR em pacientes diagnosticados com SPS é de 15-35%, de acordo com diferentes estudos, e a probabilidade em 5 anos de desenvolver um CCR é de cerca de 1,3-1,9%. Durante a vigilância, a incidência de neoplasia avançada (adenoma avançado ou lesões serrilhadas avançadas) em 3 anos é de 13% para adenomas e 42 para lesões serrilhadas. Fatores de risco para o desenvolvimento de CCR e neoplasia avançada têm sido descritos em vários estudos. Um desses fatores é o critério SPS 2, que tem sido demonstrado como baixo risco de CCR e neoplasia avançada durante a vigilância de pacientes SPS. A detecção de mais de duas lesões serrilhadas sésseis proximais à flexura esplênica, uma lesão serrilhada séssil com alto grau de displasia e a detecção de neoplasia avançada em colonoscopias anteriores são fatores de risco para o desenvolvimento de neoplasia avançada durante a vigilância. Um recente estudo prospectivo multicêntrico estabeleceu a vigilância do paciente SPS de acordo com as lesões detectadas na última colonoscopia. Indivíduos com pelo menos um adenoma avançado, uma lesão serrilhada avançada ou mais de 5 lesões relevantes (lesões serrilhadas sésseis, adenomas de qualquer tamanho ou pólipos hiperplásicos maiores que 5 mm) foram acompanhados por um ano. Pacientes sem lesões mencionadas anteriormente foram acompanhados por 2 anos com colonoscopia. A incidência de neoplasia avançada na vigilância de recomendação de 2 anos foi de 15,6% em comparação com 24,4% na vigilância de recomendação de 1 ano. A incidência cumulativa de CCR em 5 anos foi de 1,3%. Em relação ao tipo de SPS, a incidência de neoplasia avançada em 5 anos foi menor para pacientes com SPS critério III de 2010 (26%) do que para pacientes diagnosticados com critério I (53%) ou critérios I e III (59%). Neste estudo, os pacientes que iniciaram sua vigilância com a fase de limpeza alcançada (cólon claro de todos os pólipos ≥5 mm e todos os pólipos com aspecto óptico de adenoma, TSA ou SSL) apresentavam baixo risco de neoplasia avançada do que os pacientes sem essa fase antes da inclusão no estudo (HR: 0,64; p<0,047).

Com tudo o que foi descrito acima, os investigadores podem definir um paciente SPS com baixo risco de neoplasia avançada durante a vigilância: aqueles pacientes com critérios SPS 2, com fase de eliminação alcançada e sem nenhuma lesão avançada ou menos de 5 lesões relevantes na última colonoscopia.

A Sociedade Espanhola de Gastroenterologia (AEG) recomenda a vigilância com colonoscopias em intervalos de 1-3 anos para pacientes com SPS, assim como a Sociedade Europeia de Oncologia Digestiva (ESDO). A Sociedade Europeia de Endoscopia Gastrointestinal (ESGE) recomenda vigilância em 1 ou 2 anos dependendo dos últimos achados da colonoscopia, anualmente em caso de qualquer adenoma avançado ou lesão serrilhada ou ≥5 lesões relevantes (adenomas, SSL ou HP≥5mm) foram removidas, e dois vigilância em todos os outros casos. A Sociedade Britânica de Gastroenterologia (BSG) recomenda vigilância anual para pacientes com SPS até que todas as lesões serrilhadas ≥ sejam removidas e, então, vigilância de 2 anos. Todas essas Diretrizes mencionam a evidência limitada para apoiar suas recomendações e a necessidade de estudos prospectivos para avaliá-las. Também muitos autores expressaram a possibilidade de estender a vigilância para 3 ou até 5 anos em pacientes de baixo risco.

O objetivo do estudo é determinar se os pacientes SPS com critérios SPS 2, com fase de limpeza alcançada e sem nenhuma lesão avançada ou menos de 5 lesões relevantes na última colonoscopia têm a mesma incidência de neoplasia avançada na colonoscopia de vigilância em 2 ou 3 anos.

Os pacientes selecionados para o estudo serão randomizados em dois grupos para acompanhamento: grupo 1, acompanhamento com colonoscopia em dois anos; grupo 2, vigilância com colonoscopia em três anos. A randomização será feita no programa de banco de dados (RedCAP).

Todas as colonoscopias serão realizadas com sistema de alta definição (HD) e ficará a critério do endoscopista utilizar cromoendoscopia com índigo carmim ou cromoendoscopia virtual. A preparação intestinal protocolar será recomendada por cada centro. A sedação será prescrita e decidida pelo endoscopista durante o exame.

Os dados de todas as lesões ressecadas e visualizadas durante a colonoscopia serão coletados no banco de dados. Um patologista familiarizado com lesões serrilhadas será responsável pela análise da amostra. As lesões serrilhadas serão classificadas atendendo aos critérios da OMS para lesões serrilhadas. Os investigadores definem "adenoma avançado" como adenomas ≥10 mm com histologia vilosa e/ou com alto grau de displasia (HGD). Os investigadores também definem "SL avançado" como qualquer SL ≥10mm e qualquer SL com displasia. Os investigadores definem "neoplasia avançada" como qualquer CRC, qualquer adenoma avançado ou SL avançado.

A qualidade da limpeza intestinal será classificada por cada endoscopista de acordo com a Escala de Preparação Intestinal de Boston. Esta escala avalia cada segmento (cólon ascendente, cólon transverso e cólon descendente) da seguinte forma: 0 = segmento do cólon cuja mucosa não pode ser visualizada devido à existência de fezes sólidas que não podem ser eliminadas; 1 = porção de mucosa de um segmento colônico que pode ser visualizada, mas outras áreas do segmento colônico não são visualizadas, seja pela presença de sujeira, fezes ou líquido opaco; 2 = existência de pequena quantidade de sujeira, pequenos fragmentos de fezes e/ou líquido opaco, mas a mucosa do segmento colônico pode ser bem visualizada; 3 = toda a mucosa do segmento colônico pode ser bem visualizada sem sujeira residual, pequenos vestígios de fezes ou líquido opaco. Pacientes com preparo inadequado (quando em algum segmento o escore for 0 ou 1, ou o escore total for menor que 6) serão excluídos do estudo.

Durante a colonoscopia serão registradas todas as complicações como sangramento pós-polipectomia, perfuração ou eventos cardiorrespiratórios. Essas complicações serão consideradas se for necessária cirurgia ou internação hospitalar.

CÁLCULO DA AMOSTRA Este é um estudo randomizado controlado para avaliar uma estratégia de não inferioridade na vigilância de pacientes SPS tipo 2, entre colonoscopia em 2 anos e colonoscopia em 3 anos, tendo como principal objetivo do estudo a incidência de neoplasia avançada. No estudo da Holanda, Bleijenberg e col., a incidência de neoplasia avançada em pacientes com acompanhamento de 2 anos foi de 15%. Os investigadores assumem um aumento aceitável de neoplasia avançada em 3 anos de vigilância de 25%, portanto, a margem para não inferioridade é de 10% entre os dois grupos. Aceitando o erro tipo I com contraste unilateral de 0,025, risco beta de 0,2 (power 80%) e considerando 10% de pacientes perdidos, são necessários 69 pacientes em cada grupo (136 no total) para detectar diferenças de significância entre os dois grupos .

VARIÁVEIS DE ESTUDO:

• Variáveis ​​demográficas: Hospital, número de identificação (número atribuído a cada hospital e número consecutivo de cada paciente), data de nascimento, sexo, critérios SPS (segundo classificação da OMS e atualizado em 2019: 1 ou 2), data da última colonoscopia, número e tipo de lesões ressecadas na última colonoscopia, número de colonoscopias anteriores, número de pólipos removidos até o momento (baixo risco, alto risco e lesões serrilhadas), cirurgia de cólon (sim/não) e tipo de cirurgia (colectomia direita, colectomia esquerda, ressecção anterior baixa, colectomia segmentar ou outras), fumante (sim/não/anterior).
• Variáveis ​​do procedimento: data do procedimento, preparo intestinal de acordo com a escala BBPS 14, braço do estudo (Colonoscopia em 2 anos/Colonoscopia em 3 anos), número e descrição das lesões ressecadas durante o procedimento descrevendo seu tamanho, forma de acordo com a classificação de Paris15, localização das lesões, distância até a margem anal. Tempo de inspeção em cada exploração (com cronômetro e sem contar os momentos terapêuticos). Complicações durante o procedimento (sangramento, perfuração ou eventos cardiorrespiratórios).

RECURSOS NECESSÁRIOS:

A colonoscopia e a polipectomia serão feitas na prática clínica habitual.

Este protocolo não requer financiamento adicional. As explorações serão realizadas pelos pesquisadores que são médicos funcionários das Unidades de Endoscopia Digestiva. O esforço, as despesas marginais mínimas que possam levar ao prolongamento da exploração e recolha de dados serão assumidos pelos investigadores e pelas Unidades de Endoscopia Digestiva.

CONSIDERAÇÕES ÉTICAS:

Este protocolo segue os princípios éticos de não maleficência, beneficência, autonomia e justiça incluídos na Declaração de Helsinque (última atualização, Seul 2008) 17, bem como na lei 41/2002 sobre autonomia do paciente18 e na lei de pesquisa biomédica 14/200719. Os dados pessoais e clínicos dos pacientes serão anonimizados.