Nadzór endoskopowy w zespole polipowatości ząbkowanej i niskim ryzyku zaawansowanej neoplazji

Rak jelita grubego (RJG) jest najczęstszym nowotworem w krajach rozwiniętych u obu płci i zajmuje drugie miejsce pod względem śmiertelności z powodu raka. Częstość występowania CRC wzrasta we wszystkich krajach rozwiniętych. Wykrycie zmian przedrakowych (polipy jelita grubego) lub zmian złośliwych (gruczolakorak) we wczesnych stadiach w programach przesiewowych poprawia rokowanie i zmniejsza śmiertelność tych pacjentów. Zespół polipowatości ząbkowanej (SPS) jest najczęstszym zespołem polipowatości jelita grubego i charakteryzuje się połączeniem dużych i/lub licznych zmian ząbkowanych (SL) w całym jelicie grubym. Opisano trzy różne rodzaje SL: polipy hiperplastyczne (HP), siedzące zmiany ząbkowane (SSL) i tradycyjne gruczolaki ząbkowane (TSA).

W 2010 roku Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) określiła kliniczne kryteria rozpoznania SPS: kryterium I, każdy pacjent z ≥ 5 ząbkowanymi zmianami proksymalnie do sigma, w tym u dwóch > 1 cm; kryterium II, każdy krewny pierwszego stopnia pacjenta z SPS z co najmniej jedną zmianą ząbkowaną; kryterium II, każdy pacjent z ≥20 ząbkowanymi zmianami w okrężnicy. Kryteria te zostały poddane przeglądowi w 2019 r., a kryterium II zostało wyeliminowane. Nowe kryteria to: kryterium 1, każdy pacjent z ≥ 5 SL proksymalnie do odbytnicy, wszyscy o wielkości ≥ 5 mm, z co najmniej 2 zmianami o wielkości ≥ 10 mm; kryterium 2, każdy pacjent z >20 SL dowolnej wielkości rozmieszczonymi w okrężnicy, z ≥5 zmianami proksymalnie do odbytnicy.

W ostatnich latach opisano nową ścieżkę rozwoju gruczolakoraka jelita grubego, „ścieżkę ząbkowaną”. Jest to związane z mutacjami w genach BRAF i KRAS, istnieniem hipermetylacji w regionach promotorowych „wyspa CpG” oraz fenotypem niestabilności mikrosatelitarnej spowodowanej metylacją genu MLH-1. Ten nowy szlak ma szybszą progresję od polipa ząbkowanego do CRC w porównaniu z klasycznym szlakiem „gruczolak-rak”, stąd znaczenie wykrywania i usuwania tych zmian u pacjentów z SPS.

Według różnych badań częstość występowania CRC u pacjentów z rozpoznaniem SPS wynosi 15-35%, a prawdopodobieństwo wystąpienia CRC w wieku 5 lat wynosi około 1,3-1,9%. Podczas nadzoru częstość występowania zaawansowanej neoplazji (zaawansowany gruczolak lub zaawansowane zmiany ząbkowane) po 3 latach wynosi 13% w przypadku gruczolaków i 42 w przypadku zmian ząbkowanych. W kilku badaniach opisano czynniki ryzyka rozwoju CRC i zaawansowanej neoplazji. Jednym z tych czynników jest kryterium SPS 2, które zostało wykazane jako niskie ryzyko CRC i zaawansowanej neoplazji podczas nadzoru nad pacjentami z SPS. Wykrycie więcej niż dwóch siedzących zmian ząbkowanych proksymalnie do zagięcia śledziony, jednej siedzącej zmiany ząbkowanej o wysokim stopniu dysplazji oraz wykrycie zaawansowanej neoplazji we wcześniejszych kolonoskopiach są czynnikami ryzyka rozwoju zaawansowanej neoplazji podczas obserwacji. Niedawne wieloośrodkowe badanie prospektywne ustanowiło nadzór nad pacjentami SPS na podstawie zmian wykrytych podczas ostatniej kolonoskopii. Osoby z co najmniej jednym zaawansowanym gruczolakiem, zaawansowaną zmianą ząbkowaną lub więcej niż 5 istotnymi zmianami (siedzące zmiany ząbkowane, gruczolaki dowolnej wielkości lub polipy hiperplastyczne większe niż 5 mm) obserwowano przez rok. Pacjenci bez zmian wymienionych wcześniej byli obserwowani po 2 latach za pomocą kolonoskopii. Częstość występowania zaawansowanej neoplazji w ciągu 2 lat obserwacji zaleceń wynosiła 15,6% w porównaniu z 24,4% w okresie obserwacji zaleceń 1 roku. Skumulowana częstość występowania CRC w ciągu 5 lat wyniosła 1,3%. W przypadku typu SPS częstość występowania nowotworu w okresie 5 lat była mniejsza u pacjentów z III kryterium SPS z 2010 roku (26%) niż u pacjentów z rozpoznaniem I (53%) lub I i III kryterium (59%). W tym badaniu pacjenci rozpoczynający obserwację z zakończoną fazą ustępowania (okrężnica wolna od wszystkich polipów ≥5 mm i wszystkie polipy z optycznym wyglądem gruczolaka, TSA lub SSL) mieli mniejsze ryzyko zaawansowanej nowotworu niż pacjenci bez tej fazy przed włączeniem do badania (HR: 0,64; p<0,047).

Biorąc pod uwagę wszystkie powyższe elementy, badacze mogą podczas nadzoru określić pacjenta z SPS z niskim ryzykiem zaawansowanej neoplazji: pacjentów z kryterium 2 SPS, z osiągniętą fazą ustępowania i bez zaawansowanej zmiany lub mniej niż 5 istotnych zmian w ostatniej kolonoskopii.

Hiszpańskie Towarzystwo Gastroenterologiczne (AEG) zaleca monitorowanie kolonoskopii w odstępach 1-3 lat u pacjentów z SPS, podobnie jak Europejskie Towarzystwo Onkologii Układu Pokarmowego (ESDO). European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) zaleca obserwację co 1 rok lub 2 lata w zależności od wyniku ostatniej kolonoskopii, raz w roku w przypadku zaawansowanego gruczolaka lub zmiany ząbkowanej lub usunięto ≥5 istotnych zmian (gruczolaki, SSL lub HP≥5mm), i dwa nadzoru we wszystkich innych przypadkach. Brytyjskie Towarzystwo Gastroenterologiczne (BSG) zaleca coroczną obserwację pacjentów z SPS do czasu usunięcia wszystkich ząbkowanych zmian ≥, a następnie obserwację przez 2 lata. We wszystkich tych wytycznych wspomina się o ograniczonych dowodach na poparcie ich zaleceń oraz o potrzebie przeprowadzenia badań prospektywnych w celu ich oceny. Również wielu autorów wyraziło możliwość wydłużenia obserwacji do 3, a nawet 5 lat u pacjentów niskiego ryzyka.

Celem badania jest ustalenie, czy pacjenci z SPS z kryteriami SPS 2, z uzyskaną fazą ustąpienia zmian i bez jakiejkolwiek zaawansowanej zmiany lub mniej niż 5 istotnych zmian w ostatniej kolonoskopii, mają taką samą częstość występowania zaawansowanej neoplazji w kolonoskopii kontrolnej po 2 lub 3 latach.

Pacjenci wybrani do badania zostaną losowo podzieleni na dwie grupy do obserwacji: grupa 1, obserwacja z kolonoskopią za dwa lata; grupa 2, obserwacja z kolonoskopią za 3 lata. Randomizacja zostanie przeprowadzona w programie bazy danych (RedCAP).

Wszystkie kolonoskopie będą wykonywane systemem wysokiej rozdzielczości (HD) i to endoskopista zdecyduje, czy zastosować chromoendoskopię z indygokarminem czy wirtualną chromoendoskopię. Protokół przygotowania jelita będzie zalecany przez każdy ośrodek. Sedacja zostanie przepisana i ustalona przez endoskopistę podczas badania.

Dane ze wszystkich wyciętych i zwizualizowanych zmian podczas kolonoskopii będą gromadzone w bazie danych. Analizą próbki zajmie się patolog zaznajomiony ze zmianami ząbkowanymi. Zmiany ząbkowane zostaną sklasyfikowane zgodnie z kryteriami WHO dotyczącymi zmian ząbkowanych. Badacze definiują „zaawansowany gruczolak” jako gruczolaki ≥10 mm o histologii kosmków i/lub dysplazji wysokiego stopnia (HGD). Badacze definiują również „zaawansowany SL” jako każdy SL ≥10 mm i każdy SL z dysplazją. Badacze definiują „zaawansowaną neoplazję” jako dowolny CRC, dowolny zaawansowany gruczolak lub zaawansowany SL.

Jakość oczyszczenia jelit zostanie oceniona przez każdego endoskopistę zgodnie z Bostońską Skalą Przygotowania Jelita. Ta skala ocenia każdy segment (okrężnica wstępująca, okrężnica poprzeczna i okrężnica zstępująca) o następującej postaci: 0 = odcinek okrężnicy, którego błony śluzowej nie można zobaczyć z powodu występowania stałych stolców, których nie można usunąć; 1 = część błony śluzowej odcinka okrężnicy, która jest widoczna, ale inne obszary odcinka okrężnicy nie są widoczne z powodu obecności brudu, kału lub nieprzezroczystego płynu; 2 = obecność niewielkiej ilości brudu, małych fragmentów stolca i/lub mętnego płynu, ale błona śluzowa odcinka okrężnicy jest dobrze widoczna; 3 = cała błona śluzowa odcinka okrężnicy jest dobrze widoczna, bez resztek brudu, małych śladów kału lub mętnego płynu. Pacjenci z nieodpowiednim przygotowaniem (gdy w którymkolwiek segmencie wynik wynosi 0 lub 1, bądź wynik całkowity jest mniejszy niż 6) zostaną wykluczeni z badania.

Podczas kolonoskopii zostaną zarejestrowane wszystkie powikłania, takie jak krwawienia po polipektomii, perforacje czy zdarzenia krążeniowo-oddechowe. Te powikłania będą brane pod uwagę, jeśli wymagana jest operacja lub hospitalizacja.

OBLICZANIE WIELKOŚCI PRÓBY Jest to randomizowane, kontrolowane badanie mające na celu ocenę strategii nieniższości w obserwacji pacjentów z SPS typu 2, między kolonoskopią za 2 lata a kolonoskopią za 3 lata, z częstością zaawansowanej neoplazji jako głównym celem badania. W badaniu z Holandii, Bleijenberg i wsp., częstość występowania zaawansowanej neoplazji u pacjentów z 2-letnią obserwacją wynosiła 15%. Badacze zakładają akceptowalny wzrost zaawansowanej nowotworu po 3 latach obserwacji o 25%, więc margines braku niższości wynosi 10% między dwiema grupami. Przyjmując błąd typu I z jednostronnym kontrastem 0,025, ryzykiem beta 0,2 (moc 80%) i biorąc pod uwagę 10% utraconych pacjentów, potrzeba 69 pacjentów w każdej grupie (łącznie 136), aby wykryć różnice istotności między dwiema grupami .

BADANE ZMIENNE:

• Zmienne demograficzne: Szpital, numer identyfikacyjny (numer przydzielony każdemu szpitalowi i kolejny numer każdego pacjenta), data urodzenia, płeć, kryteria SPS (wg klasyfikacji WHO i zaktualizowane w 2019 r.: 1 lub 2), data ostatniej kolonoskopii, numer i rodzaju zmian usuniętych podczas ostatniej kolonoskopii, liczby wykonanych kolonoskopii, liczby dotychczas usuniętych polipów (zmiany niskiego ryzyka, wysokiego ryzyka i ząbkowane), operacji okrężnicy (tak/nie) oraz rodzaju operacji (kolektomia prawa, kolektomia lewa, resekcja przednia niska, kolektomia segmentowa lub inne), palacz (tak/nie/poprzedni).
• Zmienne zabiegu: data zabiegu, przygotowanie jelita wg skali BBPS 14, ramię badania (Kolonoskopia za 2 lata/Kolonoskopia za 3 lata), liczba i opis zmian usuniętych podczas zabiegu z określeniem ich wielkości, kształt wg klasyfikacji paryskiej15, lokalizacja zmian, odległość od brzegu odbytu. Czas oględzin w każdej eksploracji (ze stoperem i bez liczenia momentów terapeutycznych). Powikłania podczas zabiegu (krwawienie, perforacja lub zdarzenia krążeniowo-oddechowe).

NIEZBĘDNE ZASOBY:

Kolonoskopia i polipektomia zostaną wykonane w ramach zwykłej praktyki opieki klinicznej.

Protokół ten nie wymaga dodatkowego finansowania. Badania będą prowadzone przez pracowników naukowych Zakładów Endoskopii Pokarmowej. Wysiłek, minimalne wydatki krańcowe, które mogą prowadzić do przedłużenia eksploracji i zbierania danych, poniosą badacze i Oddziały Endoskopii Trawiennej.

WZGLĘDY ETYCZNE:

Protokół ten jest zgodny z zasadami etycznymi dotyczącymi niewinności, dobroczynności, autonomii i sprawiedliwości zawartymi w Deklaracji Helsińskiej (ostatnia aktualizacja, Seul 2008) 17, a także w ustawie 41/2002 o autonomii pacjenta18 i prawie badawczym 14/2007 w dziedzinie biomedycyny19. Dane osobowe i kliniczne pacjentów będą anonimizowane.