Endoskopisk overvågning ved serrated polyposis syndrom og lav risiko for avanceret neoplasi

Kolorektal cancer (CRC) er den hyppigste neoplasma i udviklede lande, når man tager begge køn i betragtning og er den anden med hensyn til kræftdødelighed. Forekomsten af ​​CRC er stigende i alle udviklede lande. Påvisning af præcancerøse læsioner (colonpolypper) eller ondartede læsioner (adenocarcinom) i tidlige stadier i screeningsprogrammer forbedrer prognosen og nedsætter disse patienters dødelighed. Serrated polypose syndrom (SPS) er det mest almindelige kolorektale polypose syndrom og er karakteriseret ved kombinationen af ​​store og/eller talrige takkede læsioner (SL) i hele kolorektum. Der er beskrevet tre forskellige typer af SL'er: hyperplastiske polypper (HP), sessile takkede læsioner (SSL) og traditionelle takkede adenomer (TSA).

I 2010 definerede verdenssundhedsorganisationen (WHO) de kliniske kriterier for SPS-diagnosen: kriterie I, enhver patient med ≥ 5 takkede læsioner proksimalt i forhold til sigma, to af dem > 1 cm i størrelse; kriterier II, enhver førstegradsslægtning til en SPS-patient med mindst én takket læsion; kriterie II, enhver patient med ≥20 takkede læsioner i hele tyktarmen. Disse kriterier blev gennemgået i 2019, og kriterier II blev elimineret. De nye kriterier er: kriterium 1, enhver patient med ≥ 5 SL proksimalt i forhold til endetarmen, alle ≥5 mm i størrelse, med mindst 2 læsioner ≥10 mm i størrelse; kriterium 2, enhver patient med >20 SL af enhver størrelse fordelt over hele tyktarmen, med ≥5 læsioner proksimalt i forhold til endetarmen.

I de senere år er en ny vej i udviklingen af ​​kolorektal adenokarcinom blevet beskrevet, den "savtakkede vej". Det er forbundet med mutationer i BRAF- og KRAS-gener, eksistensen af ​​hypermethylering i promotorregionerne "CpG-øen" og mikrosatellitinstabilitetsfænotype forårsaget af methylering af MLH-1-genet. Denne nye vej har en hurtigere progression fra den takkede polyp til CRC sammenlignet med den klassiske "adenom-carcinom"-vej, derfor vigtigheden af ​​at opdage og fjerne disse læsioner hos patienter med SPS.

CRC-prævalensen hos patienter diagnosticeret med SPS er 15-35% ifølge forskellige undersøgelser, og sandsynligheden for at udvikle en CRC efter 5 år er omkring 1,3-1,9%. Under overvågning er forekomsten af ​​fremskreden neoplasi (avanceret adenom eller fremskredne takkede læsioner) efter 3 år 13 % for adenomer og 42 for takkede læsioner. Risikofaktorer for udvikling af CRC og fremskreden neoplasi er blevet beskrevet i flere undersøgelser. En af disse faktorer er SPS-kriteriet 2, som er blevet påvist som en lav risiko for CRC og fremskreden neoplasi under overvågning af SPS-patienter. Påvisning af mere end to siddende savtakket læsioner proksimalt i forhold til miltbøjningen, én siddende savtakket læsion med høj grad af dysplasi og påvisning af fremskreden neoplasi i tidligere koloskopier, er alle risikofaktorer for udvikling af fremskreden neoplasi under overvågning. Et nyligt multicenter prospektivt studie etablerede SPS-patientovervågning i henhold til læsioner påvist ved sidste koloskopi. Personer med mindst et fremskredent adenom, en fremskreden savtakket læsion eller mere end 5 relevante læsioner (siddende savtakket læsioner, adenomer af enhver størrelse eller hyperplastiske polypper mere end 5 mm) blev fulgt efter et år. Patienter uden læsioner nævnt før blev fulgt efter 2 år med koloskopi. Forekomsten af ​​fremskreden neoplasi i 2 års anbefalingsovervågning var 15,6 % sammenlignet med 24,4 % i 1 års anbefalingsovervågning. CRC kumulativ 5 års incidens var 1,3%. Med hensyn til SPS-type var forekomsten af ​​5 år fremskreden neoplasi lavere for patienter med SPS-kriterie III fra 2010 (26%) end for patienter diagnosticeret med kriterier I (53%) eller kriterier I og III (59%). I denne undersøgelse havde patienter, der startede deres overvågning med opnået clearingfase (klar tyktarm af alle polypper ≥5 mm og alle polypper med det optiske aspekt af adenom, TSA eller SSL), i lav risiko for fremskreden neoplasi, end patienter uden denne fase opnåede før undersøgelsens inklusion (HR: 0,64; p<0,047).

Med alt det ovenfor beskrevne kan efterforskerne definere en SPS-patient med lav risiko for fremskreden neoplasi under overvågning: de patienter med SPS-kriterie 2, med opnået clearing-fase og uden fremskreden læsion eller mindre end 5 relevante læsioner ved sidste koloskopi.

Det spanske selskab for gastroenterologi (AEG) anbefaler overvågning med koloskopier med 1-3 års interval for SPS-patienter, ligesom det gør European Society of Digestive Oncology (ESDO). European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) anbefaler overvågning efter 1 til 2 år afhængigt af de sidste koloskopifund, årligt i tilfælde af fremskreden adenom eller savtakket læsion eller ≥5 relevante læsioner (adenomer, SSL eller HP≥5 mm) blev fjernet, og to overvågninger i alle andre tilfælde. British Society of Gastroenterology (BSG) anbefaler årlig overvågning af SPS-patienter, indtil alle takkede læsioner ≥ er fjernet, og derefter 2 års overvågning. Alle disse retningslinjer nævner den begrænsede evidens til at understøtte deres anbefalinger og behovet for prospektive undersøgelser til at evaluere dem. Også mange forfattere har givet udtryk for muligheden for at udvide overvågningen til 3 eller endda 5 år hos lavrisikopatienter.

Formålet med undersøgelsen er at afgøre, om SPS-patienter med SPS-kriterie 2, med opnået clearingfase og uden nogen fremskreden læsion eller mindre end 5 relevante læsioner ved sidste koloskopi har samme fremskredne neoplasiforekomst i overvågningskoloskopien efter 2 eller 3 år.

Patienter udvalgt til undersøgelsen vil blive randomiseret i to grupper til overvågningen: gruppe 1, overvågning med koloskopi om to år; gruppe 2, overvågning med koloskopi om tre år. Randomisering vil ske ved databaseprogrammet (RedCAP).

Alle koloskopier vil blive udført med high definition (HD) system, og det vil være endoskopistens valg, om der skal anvendes kromoendoskopi med indigo carmine eller virtuel kromoendoskopi. Protokol tarmforberedelse vil blive anbefalet af hvert center. Sedation vil blive ordineret og besluttet af endoskopisten under undersøgelsen.

Data fra alle de resekerede og visualiserede læsioner under koloskopien vil blive indsamlet på databasen. En patolog, der er fortrolig med takkede læsioner, vil være ansvarlig for prøveanalysen. Takkede læsioner vil blive klassificeret i henhold til WHO-kriterierne for takkede læsioner. Forskerne definerer "avanceret adenom" som adenomer ≥10 mm med villøs histologi og/eller med høj grad af dysplasi (HGD). Efterforskerne definerer også "avanceret SL" som enhver SL ≥10 mm og enhver SL med dysplasi. Efterforskerne definerer "avanceret neoplasi" som enhver CRC, ethvert fremskredent adenom eller fremskreden SL.

Kvaliteten af ​​tarmrensningen vil blive bedømt af hver endoskopist efter Boston Bowel Preparation Scale. Denne skala evaluerer hvert segment (kolon stigende, tværgående tyktarm og nedadgående tyktarm) af følgende form: 0 = segment af tyktarm, hvis slimhinde ikke kan ses på grund af tilstedeværelsen af ​​fast afføring, der ikke kan elimineres; 1 = slimhindedel af et tyktarmssegment, der kan ses, men andre områder af tyktarmssegmentet ses ikke, enten på grund af tilstedeværelsen af ​​snavs, afføring eller uigennemsigtig væske; 2 = forekomst af en lille mængde snavs, små fragmenter af afføring og/eller uigennemsigtig væske, men slimhinden i tyktarmssegmentet kan ses godt; 3 = hele slimhinden i tyktarmssegmentet kan ses godt uden resterende snavs, små spor af afføring eller uigennemsigtig væske. Patienter med utilstrækkelig forberedelse (når scoren i et hvilket som helst segment er 0 eller 1, eller den samlede score er mindre end 6) vil blive udelukket fra undersøgelsen.

Under koloskopi vil alle komplikationer som post-polypektomi blødninger, perforering eller kardio-respiratoriske hændelser blive registreret. Disse komplikationer vil blive overvejet, hvis operation eller hospitalsindlæggelse er påkrævet.

BEREGNING AF PRØVESTØRRELSE Dette er en randomiseret kontrolleret undersøgelse til evaluering af en non-inferioritetsstrategi i overvågningen af ​​SPS type 2-patienter, mellem koloskopi efter 2 år og koloskopi efter 3 år, med forekomsten af ​​fremskreden neoplasi som hovedformålet med undersøgelsen. I undersøgelsen fra Holland, Bleijenberg og col., var forekomsten af ​​fremskreden neoplasi hos patienter efter 2 års overvågning på 15 %. Efterforskerne antager en acceptabel stigning i fremskreden neoplasi ved 3 års overvågning på 25 %, så marginen for ingen underlegenhed er 10 % mellem de to grupper. Accepterer man type I-fejlen med en ensidig kontrast på 0,025, beta-risiko på 0,2 (power 80%) og i betragtning af 10% af tabte patienter, er der behov for 69 patienter i hver gruppe (136 i alt) for at opdage signifikante forskelle mellem de to grupper .

STUDIEVARIABLER:

• Demografiske variabler: Hospital, identifikationsnummer (nummer tildelt hvert hospital og fortløbende nummer på hver patient), fødselsdato, køn, SPS-kriterier (ifølge WHO-klassifikation og aktualiseret i 2019: 1 eller 2), dato for sidste koloskopi, nummer og type læsioner resekeret ved sidste koloskopi, antal tidligere koloskopier, antal polypper fjernet indtil videre (lav risiko, høj risiko og takkede læsioner), tyktarmsoperation (ja/nej) og operationstype (højre kolektomi, venstre kolektomi, lav anterior resektion, segmental kolektomi eller andet), ryger (ja/nej/forrige).
• Indgrebets variabler: indgrebsdato, tarmforberedelse i henhold til BBPS-skala 14, undersøgelsesarm (koloskopi om 2 år/koloskopi efter 3 år), antal og beskrivelse af læsioner resekeret under proceduren med beskrivelse af dens størrelse, form i henhold til Paris-klassifikation15, placering af læsionerne, afstand til analmarginen. Inspektionstid i hver udforskning (med stopur og uden at tælle de terapeutiske øjeblikke). Komplikationer under proceduren (blødning, perforation eller kardio-respiratoriske hændelser).

NØDVENDIGE RESSOURCER:

Koloskopi og polypektomi vil blive udført i den sædvanlige kliniske plejepraksis.

Denne protokol kræver ikke yderligere finansiering. Udforskningerne vil blive udført af forskerne, der er stabslæger på fordøjelsesendoskopi-enhederne. Indsatsen, de minimale marginalomkostninger, der kan føre til forlængelse af udforskningen og indsamlingen af ​​data, vil blive overtaget af forskerne og fordøjelsesendoskopi-enhederne.

ETISKE OVERVEJELSER:

Denne protokol følger de etiske principper om ikke-malfeasance, velgørenhed, autonomi og retfærdighed inkluderet i Helsinki-erklæringen (sidste opdatering, Seoul 2008) 17 samt i lov 41/2002 om patientautonomi18 og forskningslov 14/2007 biomedicinsk19. Patienternes personlige og kliniske data vil blive anonymiseret.