Sorveglianza endoscopica nella sindrome da poliposi seghettata e basso rischio di neoplasia avanzata

Il cancro del colon-retto (CRC) è la neoplasia più frequente nei paesi sviluppati considerando entrambi i sessi ed è il secondo in termini di mortalità per cancro. L'incidenza del CRC è in aumento in tutti i paesi sviluppati. Il rilevamento di lesioni precancerose (polipi del colon) o lesioni maligne (adenocarcinoma) nelle fasi iniziali nei programmi di screening migliora la prognosi e diminuisce la mortalità di questi pazienti. La sindrome da poliposi seghettata (SPS) è la più comune sindrome da poliposi colorettale ed è caratterizzata dalla combinazione di grandi e/o numerose lesioni seghettate (SL) in tutto il colon-retto. Esistono tre diversi tipi di SL descritti: polipi iperplastici (HP), lesioni dentellate sessili (SSL) e adenomi dentellati tradizionali (TSA).

Nel 2010 l'organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha definito i criteri clinici per la diagnosi di SPS: criterio I, qualsiasi paziente con ≥ 5 lesioni seghettate prossimali al sigma, due delle quali di dimensione > 1 cm; criterio II, qualsiasi parente di primo grado di un paziente SPS con almeno una lesione dentata; criterio II, qualsiasi paziente con ≥20 lesioni dentellate in tutto il colon. Questi criteri sono stati rivisti nel 2019 e il criterio II è stato eliminato. I nuovi criteri sono: criterio 1, qualsiasi paziente con ≥ 5 SL prossimali al retto, tutti di dimensioni ≥5 mm, con almeno 2 lesioni di dimensioni ≥10 mm; criterio 2, qualsiasi paziente con >20 SL di qualsiasi dimensione distribuito in tutto il colon, con ≥5 lesioni prossimali al retto.

Negli ultimi anni è stato descritto un nuovo percorso nello sviluppo dell'adenocarcinoma colorettale, il "percorso seghettato". È associato a mutazioni nei geni BRAF e KRAS, all'esistenza di ipermetilazione nelle regioni del promotore "isola CpG" e al fenotipo di instabilità dei microsatelliti causato dalla metilazione del gene MLH-1. Questo nuovo percorso ha una progressione più rapida dal polipo dentellato al CRC rispetto al classico percorso "adenoma-carcinoma", da qui l'importanza di rilevare e rimuovere queste lesioni nei pazienti con SPS.

La prevalenza di CRC nei pazienti con diagnosi di SPS è del 15-35%, secondo diversi studi, e la probabilità a 5 anni di sviluppare un CRC è di circa 1,3-1,9%. Durante la sorveglianza, l'incidenza di neoplasia avanzata (adenoma avanzato o lesioni dentellate avanzate) a 3 anni è del 13% per gli adenomi e del 42% per le lesioni dentellate. I fattori di rischio per lo sviluppo di CRC e neoplasia avanzata sono stati descritti in diversi studi. Uno di questi fattori è il criterio SPS 2, che è stato dimostrato come un basso rischio di CRC e neoplasia avanzata durante la sorveglianza dei pazienti con SPS. Il rilevamento di più di due lesioni dentellate sessili prossimali alla flessione splenica, una lesione dentellata sessile con alto grado di displasia e il rilevamento di neoplasia avanzata in precedenti colonscopie, sono tutti fattori di rischio di sviluppare neoplasia avanzata durante la sorveglianza. Un recente studio prospettico multicentrico ha stabilito la sorveglianza del paziente SPS in base alle lesioni rilevate all'ultima colonscopia. Gli individui con almeno un adenoma avanzato, una lesione dentellata avanzata o più di 5 lesioni rilevanti (lesioni dentellate sessili, adenomi di qualsiasi dimensione o polipi iperplastici superiori a 5 mm) sono stati seguiti a un anno. I pazienti senza lesioni menzionate prima sono stati seguiti a 2 anni con la colonscopia. L'incidenza di neoplasie avanzate nella sorveglianza della raccomandazione di 2 anni è stata del 15,6% rispetto al 24,4% nella sorveglianza della raccomandazione di 1 anno. L'incidenza cumulativa di CRC a 5 anni è stata dell'1,3%. Per quanto riguarda il tipo di SPS, l'incidenza di neoplasia avanzata a 5 anni era inferiore per i pazienti con criteri SPS III del 2010 (26%) rispetto ai pazienti con diagnosi di criteri I (53%) o criteri I e III (59%). In questo studio i pazienti che hanno iniziato la loro sorveglianza con la fase di compensazione raggiunta (colon chiaro di tutti i polipi ≥5 mm e tutti i polipi con l'aspetto ottico di adenoma, TSA o SSL) erano a basso rischio di neoplasia avanzata rispetto ai pazienti che non avevano raggiunto questa fase prima dell'inclusione nello studio (FC: 0,64; p<0,047).

Con tutto quanto sopra descritto, gli investigatori possono definire un paziente SPS con basso rischio di neoplasia avanzata durante la sorveglianza: quei pazienti con criteri SPS 2, con fase di compensazione raggiunta e senza alcuna lesione avanzata o meno di 5 lesioni rilevanti all'ultima colonscopia.

La Società Spagnola di Gastroenterologia (AEG) raccomanda la sorveglianza con colonscopie a intervalli di 1-3 anni per i pazienti affetti da SPS, così come la Società Europea di Oncologia Digestiva (ESDO). La Società Europea di Endoscopia Gastrointestinale (ESGE) raccomanda la sorveglianza a 1 o 2 anni a seconda dei risultati dell'ultima colonscopia, annualmente in caso di adenoma avanzato o lesione seghettata o ≥5 lesioni rilevanti (adenomi, SSL o HP≥5mm) sono state rimosse, e due di sorveglianza in tutti gli altri casi. La British Society of Gastroenterology (BSG) raccomanda una sorveglianza annuale per i pazienti con SPS fino a quando tutte le lesioni dentellate ≥ non vengono rimosse, e quindi una sorveglianza di 2 anni. Tutte queste linee guida menzionano le prove limitate a sostegno delle loro raccomandazioni e la necessità di studi prospettici per valutarle. Inoltre molti autori hanno espresso la possibilità di estendere la sorveglianza a 3 o anche 5 anni nei pazienti a basso rischio.

Lo scopo dello studio è determinare se i pazienti SPS con criteri SPS 2, con fase di compensazione raggiunta e senza alcuna lesione avanzata o meno di 5 lesioni rilevanti all'ultima colonscopia hanno la stessa incidenza di neoplasia avanzata nella colonscopia di sorveglianza a 2 o 3 anni.

I pazienti selezionati per lo studio saranno randomizzati in due gruppi per la sorveglianza: gruppo 1, sorveglianza con colonscopia a due anni; gruppo 2, sorveglianza con colonscopia a tre anni. La randomizzazione verrà effettuata presso il programma di database (RedCAP).

Tutte le colonscopie saranno eseguite con sistema ad alta definizione (HD) e sarà scelta dell'endoscopista se utilizzare la cromoendoscopia con indaco carminio o la cromoendoscopia virtuale. La preparazione intestinale del protocollo sarà raccomandata da ciascun centro. La sedazione sarà prescritta e decisa dall'endoscopista durante la visita.

I dati di tutte le lesioni resecate e visualizzate durante la colonscopia saranno raccolti nel database. Un patologo esperto di lesioni dentellate sarà incaricato dell'analisi del campione. Le lesioni seghettate saranno classificate secondo i criteri dell'OMS per le lesioni seghettate. Gli investigatori definiscono "adenoma avanzato" come adenomi ≥10 mm con istologia villosa e/o con alto grado di displasia (HGD). Gli investigatori definiscono anche "SL avanzato" come qualsiasi SL ≥10 mm e qualsiasi SL con displasia. Gli investigatori definiscono "neoplasia avanzata" come qualsiasi CRC, qualsiasi adenoma avanzato o SL avanzato.

La qualità della pulizia dell'intestino sarà valutata da ciascun endoscopista seguendo la Boston Bowel Preparation Scale. Questa scala valuta ciascun segmento (colon ascendente, colon trasverso e colon discendente) della seguente forma: 0 = segmento di colon la cui mucosa non è visibile per la presenza di feci solide non eliminabili; 1 = porzione di mucosa di un segmento del colon visibile, ma non si vedono altre aree del segmento del colon, o per la presenza di sporcizia, feci o liquido opaco; 2 = esistenza di piccole quantità di sporco, piccoli frammenti di feci e/o liquido opaco, ma si vede bene la mucosa del tratto colico; 3 = si vede bene tutta la mucosa del tratto colico senza sporcizia residua, piccole tracce di feci o liquido opaco. I pazienti con preparazione inadeguata (quando in qualsiasi segmento il punteggio è 0 o 1, o il punteggio totale è inferiore a 6) saranno esclusi dallo studio.

Durante la colonscopia verranno registrate tutte le complicanze post polipectomia, sanguinamento, perforazione o eventi cardio-respiratori. Tali complicazioni saranno prese in considerazione se è necessario un intervento chirurgico o un ricovero ospedaliero.

CALCOLO DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE Questo è uno studio controllato randomizzato per valutare una strategia di non inferiorità nella sorveglianza dei pazienti con SPS di tipo 2, tra colonscopia a 2 anni e colonscopia a 3 anni, con l'incidenza di neoplasia avanzata come obiettivo principale dello studio. Nello studio dei Paesi Bassi, Bleijenberg e col., l'incidenza di neoplasia avanzata nei pazienti a 2 anni di sorveglianza era del 15%. Gli investigatori ipotizzano un aumento accettabile di neoplasia avanzata a 3 anni di sorveglianza del 25%, quindi il margine di non inferiorità è del 10% tra i due gruppi. Accettando l'errore di tipo I con un contrasto unilaterale di 0,025, rischio beta di 0,2 (potenza 80%) e considerando un 10% di pazienti persi, sono necessari 69 pazienti in ciascun gruppo (136 in totale) per rilevare differenze significative tra i due gruppi .

VARIABILI DI STUDIO:

• Variabili demografiche: Ospedale, numero di identificazione (numero assegnato a ciascun ospedale e numero progressivo di ciascun paziente), data di nascita, sesso, criteri SPS (secondo la classificazione dell'OMS e attualizzata nel 2019: 1 o 2), data dell'ultima colonscopia, numero e tipo di lesioni asportate all'ultima colonscopia, numero di precedenti colonscopie, numero di polipi asportati finora (basso rischio, alto rischio e lesioni dentate), chirurgia del colon (sì/no) e tipo di intervento chirurgico (colectomia destra, colectomia sinistra, resezione anteriore bassa, colectomia segmentale o altro), fumatore (sì/no/precedente).
• Variabili della procedura: data della procedura, preparazione intestinale secondo la scala BBPS 14, braccio dello studio (colonscopia in2 anni/colonscopia inn3 anni), numero e descrizione delle lesioni resecate durante la procedura che ne descrivono dimensioni, forma secondo la classificazione di Parigi15, localizzazione delle lesioni, distanza dal margine anale. Tempo di ispezione in ogni esplorazione (con cronometro e senza contare i momenti terapeutici). Complicanze durante la procedura (sanguinamento, perforazione o eventi cardio-respiratori).

RISORSE NECESSARIE:

La colonscopia e la polipectomia verranno eseguite nella consueta pratica clinica.

Questo protocollo non richiede finanziamenti aggiuntivi. Le esplorazioni saranno condotte dai ricercatori che sono medici di ruolo delle Unità di Endoscopia Digestiva. Lo sforzo, le spese marginali minime che possono portare al prolungamento dell'esplorazione e alla raccolta dei dati saranno assunti dai ricercatori e dalle Unità di Endoscopia Digestiva.

CONSIDERAZIONI ETICHE:

Questo protocollo segue i principi etici di non malaffare, beneficenza, autonomia e giustizia inclusi nella Dichiarazione di Helsinki (ultimo aggiornamento, Seoul 2008) 17, nonché nella legge 41/2002 sull'autonomia del paziente18 e nella legge sulla ricerca 14/2007 biomedica19. I dati anagrafici e clinici dei pazienti saranno resi anonimi.