Endoscopische surveillance bij serrated polyposis-syndroom en laag risico op gevorderde neoplasie

Colorectale kanker (CRC) is het meest voorkomende neoplasma in ontwikkelde landen, rekening houdend met beide geslachten, en is de tweede in termen van kankersterfte. De incidentie van CRC neemt toe in alle ontwikkelde landen. Detectie van precancereuze laesies (colonpoliepen) of kwaadaardige laesies (adenocarcinoom) in een vroeg stadium in screeningsprogramma's verbetert de prognose en vermindert de mortaliteit van deze patiënten. Serrated polyposis-syndroom (SPS) is het meest voorkomende colorectale polyposis-syndroom en wordt gekenmerkt door de combinatie van grote en/of talrijke gekartelde laesies (SL) in het hele colorectum. Er worden drie verschillende soorten SL's beschreven: hyperplastische poliepen (HP), sessiele gekartelde laesies (SSL) en traditionele gekartelde adenomen (TSA).

In 2010 definieerde de wereldgezondheidsorganisatie (WHO) de klinische criteria voor de SPS-diagnose: criterium I, elke patiënt met ≥ 5 gekartelde laesies proximaal van de sigma, waarvan twee > 1 cm groot; criterium II, elk eerstegraads familielid van een SPS-patiënt met ten minste één gekartelde laesie; criteria II, elke patiënt met ≥20 gekartelde laesies in de dikke darm. Dit criterium is in 2019 herzien en criterium II is geschrapt. De nieuwe criteria zijn: criterium 1, elke patiënt met ≥ 5 SL proximaal van het rectum, allemaal ≥ 5 mm groot, met ten minste 2 laesies ≥ 10 mm groot; criterium 2, elke patiënt met >20 SL van elke grootte verspreid over de dikke darm, met ≥5 laesies proximaal van het rectum.

In de afgelopen jaren is een nieuwe route in de ontwikkeling van colorectaal adenocarcinoom beschreven, de "gekartelde route". Het wordt geassocieerd met mutaties in BRAF- en KRAS-genen, het bestaan ​​van hypermethylering in de promotorregio's "CpG-eiland" en microsatellietinstabiliteitsfenotype veroorzaakt door methylering van het MLH-1-gen. Deze nieuwe route heeft een snellere progressie van de gekartelde poliep naar de CRC in vergelijking met de klassieke "adenoom-carcinoom"-route, vandaar het belang van het detecteren en verwijderen van deze laesies bij patiënten met SPS.

CRC-prevalentie bij patiënten met de diagnose SPS is volgens verschillende onderzoeken 15-35%, en de kans op het ontwikkelen van een CRC na 5 jaar is ongeveer 1,3-1,9%. Tijdens surveillance is de incidentie van gevorderde neoplasie (gevorderd adenoom of gevorderde gekartelde laesies) na 3 jaar 13% voor adenomen en 42 voor gekartelde laesies. Risicofactoren voor het ontwikkelen van CRC en gevorderde neoplasie zijn in verschillende onderzoeken beschreven. Een van deze factoren zijn de SPS-criteria 2, waarvan is aangetoond dat ze een laag risico op CRC en gevorderde neoplasie hebben tijdens surveillance van SPS-patiënten. Het detecteren van meer dan twee sessiele gekartelde laesies proximaal van de miltbuiging, één sessiele gekartelde laesie met een hoge graad van dysplasie en de detectie van gevorderde neoplasie bij eerdere colonoscopieën, zijn allemaal risicofactoren voor het ontwikkelen van geavanceerde neoplasie tijdens surveillance. Een recente multicentrische prospectieve studie heeft SPS-patiëntbewaking tot stand gebracht op basis van laesies die bij de laatste colonoscopie zijn gedetecteerd. Personen met ten minste één gevorderd adenoom, een gevorderde gekartelde laesie of meer dan 5 relevante laesies (sessiele gekartelde laesies, adenomen van elke grootte of hyperplastische poliepen van meer dan 5 mm) werden na één jaar gevolgd. Patiënten zonder eerder genoemde laesies werden na 2 jaar gevolgd met colonoscopie. De incidentie van gevorderde neoplasie in 2 jaar aanbevelingssurveillance was 15,6% vergeleken met 24,4% in de 1 jaar aanbevelingssurveillance. CRC cumulatieve 5 jaar incidentie was 1,3%. Met betrekking tot het SPS-type was de incidentie van gevorderde neoplasie na 5 jaar lager voor patiënten met SPS-criteria III uit 2010 (26%) dan voor patiënten met de diagnose criteria I (53%) of criteria I en III (59%). In deze studie hadden patiënten die hun surveillance begonnen met het bereiken van de klaringsfase (vrij colon van alle poliepen ≥ 5 mm en alle poliepen met het optische aspect van adenoom, TSA of SSL) een laag risico op gevorderde neoplasie dan patiënten zonder deze fase vóór opname in de studie. (HR: 0,64; p<0,047).

Met al het bovenstaande beschreven, kunnen de onderzoekers een SPS-patiënt definiëren met een laag risico op gevorderde neoplasie tijdens surveillance: die patiënten met SPS-criterium 2, met een bereikte zuiveringsfase en zonder gevorderde laesie of minder dan 5 relevante laesies bij de laatste colonoscopie.

De Spaanse Vereniging voor Gastroenterologie (AEG) beveelt surveillance met colonoscopieën met tussenpozen van 1-3 jaar aan voor SPS-patiënten, evenals de Europese Vereniging voor Digestieve Oncologie (ESDO). De European Society of Gastrointestinal Endoscopie (ESGE) beveelt toezicht na 1 à 2 jaar aan, afhankelijk van de laatste colonoscopiebevindingen, jaarlijks in geval van een gevorderd adenoom of gekartelde laesie of ≥5 relevante laesies (adenomen, SSL of HP≥5 mm) werden verwijderd, en twee surveillance in alle andere gevallen. De British Society of Gastroenterology (BSG) beveelt jaarlijkse surveillance aan voor SPS-patiënten totdat alle gekartelde laesies ≥ zijn verwijderd, en vervolgens 2 jaar surveillance. Al deze richtlijnen vermelden het beperkte bewijs om hun aanbevelingen te ondersteunen en de noodzaak van prospectieve studies om ze te evalueren. Ook hebben veel auteurs de mogelijkheid geuit om de surveillance uit te breiden tot 3 of zelfs 5 jaar bij patiënten met een laag risico.

Het doel van de studie is om vast te stellen of SPS-patiënten met SPS-criterium 2, met bereikte klaringsfase en zonder enige gevorderde laesie of minder dan 5 relevante laesies bij de laatste colonoscopie dezelfde incidentie van gevorderde neoplasie hebben in de surveillance colonoscopie na 2 of 3 jaar.

Patiënten die voor de studie zijn geselecteerd, worden gerandomiseerd in twee groepen voor de surveillance: groep 1, surveillance met colonoscopie over twee jaar; groep 2, surveillance met colonoscopie in drie jaar. Randomisatie vindt plaats bij het databaseprogramma (RedCAP).

Alle colonoscopieën worden uitgevoerd met een high definition (HD) systeem en het is de keuze van de endoscopist of hij chromoendoscopie met indigokarmijn of virtuele chromoendoscopie wil gebruiken. Protocol darmvoorbereiding zal door elk centrum worden aanbevolen. Sedatie wordt voorgeschreven en beslist door de endoscopist tijdens het onderzoek.

Gegevens van alle gereseceerde en gevisualiseerde laesies tijdens de colonoscopie worden in de database verzameld. Een patholoog die bekend is met gekartelde laesies zal de monsteranalyse uitvoeren. Gekartelde laesies worden geclassificeerd volgens de WHO-criteria voor gekartelde laesies. De onderzoekers definiëren "geavanceerd adenoom" als adenomen ≥10 mm met villeuze histologie en/of met hoge graad van dysplasie (HGD). De onderzoekers definiëren "geavanceerde SL" ook als elke SL ≥10 mm en elke SL met dysplasie. De onderzoekers definiëren "geavanceerde neoplasie" als elke CRC, elke geavanceerde adenoom of geavanceerde SL.

De kwaliteit van de darmreiniging wordt door elke endoscopist beoordeeld volgens de Boston Bowel Preparation Scale. Deze schaal evalueert elk segment (colon ascendens, colon transversum en colon dalend) van de volgende vorm: 0 = colonsegment waarvan het slijmvlies niet kan worden gezien vanwege de aanwezigheid van vaste ontlasting die niet kan worden geëlimineerd; 1 = slijmvliesgedeelte van een colonsegment dat kan worden gezien, maar andere delen van het colonsegment worden niet gezien, hetzij vanwege de aanwezigheid van vuil, uitwerpselen of ondoorzichtige vloeistof; 2 = aanwezigheid van een kleine hoeveelheid vuil, kleine stukjes ontlasting en/of ondoorzichtige vloeistof, maar het slijmvlies van het colonsegment is goed te zien; 3 = al het slijmvlies van het colonsegment is goed te zien zonder achtergebleven vuil, kleine sporen van ontlasting of ondoorzichtige vloeistof. Patiënten met onvoldoende voorbereiding (wanneer in een segment de score 0 of 1 is, of de totale score lager is dan 6) worden uitgesloten van het onderzoek.

Tijdens colonoscopie worden alle complicaties geregistreerd, zoals bloedingen na polypectomie, perforaties of cardio-respiratoire gebeurtenissen. Die complicaties zullen worden overwogen als een operatie of ziekenhuisopname vereist is.

STEEKPROEFGROOTTE BEREKENING Dit is een gerandomiseerde gecontroleerde studie voor het evalueren van een non-inferioriteitsstrategie bij de surveillance van SPS type 2-patiënten, tussen colonoscopie in 2 jaar en colonoscopie in 3 jaar, met de incidentie van geavanceerde neoplasie als hoofddoel van de studie. In de studie uit Nederland, Bleijenberg en col., was de incidentie van gevorderde neoplasie bij patiënten na 2 jaar surveillance 15%. De onderzoekers gaan uit van een acceptabele toename van gevorderde neoplasie na 3 jaar surveillance van 25%, dus de marge voor geen minderwaardigheid is 10% tussen de twee groepen. Door de type I-fout te accepteren met een unilateraal contrast van 0,025, bètarisico van 0,2 (power 80%) en rekening houdend met 10% verloren patiënten, zijn 69 patiënten in elke groep (136 in totaal) nodig om significantieverschillen tussen de twee groepen te detecteren .

ONDERZOEKSVARIABELEN:

• Demografische variabelen: ziekenhuis, identificatienummer (nummer toegekend aan elk ziekenhuis en volgnummer van elke patiënt), geboortedatum, geslacht, SPS-criteria (volgens WHO-classificatie en geactualiseerd in 2019: 1 of 2), datum laatste coloscopie, aantal en type laesies gereseceerd bij de laatste colonoscopie, aantal eerdere colonoscopieën, aantal tot nu toe verwijderde poliepen (laag risico, hoog risico en gekartelde laesies), colonoperatie (ja/nee) en type operatie (colectomie rechts, colectomie links, lage anterieure resectie, segmentale colectomie of andere), roker (ja/nee/vorige).
• Variabelen van de procedure: datum van de procedure, darmvoorbereiding volgens BBPS-schaal 14, onderzoeksarm (colonoscopie in 2 jaar/colonoscopie in 3 jaar), aantal en beschrijving van laesies die tijdens de procedure zijn gereseceerd met beschrijving van de grootte, vorm volgens de classificatie van Parijs15, locatie van de laesies, afstand tot de anale rand. Inspectietijd in elke verkenning (met stopwatch en zonder de therapeutische momenten te tellen). Complicaties tijdens de procedure (bloeding, perforatie of cardio-respiratoire gebeurtenissen).

NODIGE MIDDELEN:

De colonoscopie en poliepectomie worden uitgevoerd in de gebruikelijke klinische zorgpraktijk.

Dit protocol vereist geen extra financiering. De verkenningen worden uitgevoerd door de onderzoekers, stafartsen van de Digestive Endoscopie Units. De inspanning, de minimale marginale kosten die kunnen leiden tot verlenging van de exploratie en het verzamelen van gegevens, worden gedragen door de onderzoekers en de Digestive Endoscopie Units.

ETHISCHE OVERWEGINGEN:

Dit protocol volgt de ethische principes van niet-misdrijven, welwillendheid, autonomie en rechtvaardigheid die zijn opgenomen in de Verklaring van Helsinki (laatste update, Seoul 2008) 17, evenals in wet 41/2002 inzake autonomie van patiënten18 en onderzoekswet 14/2007 biomedisch19. De persoonlijke en klinische gegevens van de patiënten worden geanonimiseerd.