Endoskopický dohled u syndromu vroubkované polypózy a nízkého rizika pokročilé neoplazie

Kolorektální karcinom (CRC) je nejčastější novotvar ve vyspělých zemích s ohledem na obě pohlaví a je druhý z hlediska úmrtnosti na rakovinu. Incidence CRC se zvyšuje ve všech vyspělých zemích. Detekce prekancerózních lézí (polypy tlustého střeva) nebo maligních lézí (adenokarcinom) v časných stádiích ve screeningových programech zlepšuje prognózu a snižuje mortalitu těchto pacientů. Syndrom vroubkované polypózy (SPS) je nejběžnějším syndromem kolorektální polypózy a je charakterizován kombinací velkých a/nebo četných vroubkovaných lézí (SL) v celém kolorektu. Jsou popsány tři různé typy SL: hyperplastické polypy (HP), přisedlé vroubkované léze (SSL) a tradiční vroubkované adenomy (TSA).

V roce 2010 definovala Světová zdravotnická organizace (WHO) klinická kritéria pro diagnózu SPS: kritérium I, každý pacient s ≥ 5 vroubkovanými lézemi proximálně od sigma, z nichž dvě > 1 cm velké; kritérium II, jakýkoli příbuzný prvního stupně pacienta SPS s alespoň jednou vroubkovanou lézí; kritérium II, každý pacient s ≥20 vroubkovanými lézemi v celém tlustém střevě. Tato kritéria byla v roce 2019 revidována a kritérium II bylo zrušeno. Nová kritéria jsou: kritérium 1, každý pacient s ≥ 5 SL proximálně od rekta, všichni o velikosti ≥ 5 mm, s alespoň 2 lézemi o velikosti ≥ 10 mm; kritérium 2, každý pacient s >20 SL jakékoli velikosti distribuované v celém tlustém střevě, s ≥5 lézemi proximálně od konečníku.

V posledních letech byla popsána nová cesta ve vývoji kolorektálního adenokarcinomu, „zubatá dráha“. Je spojena s mutacemi v genech BRAF a KRAS, existencí hypermetylace v promotorových oblastech „ostrov CpG“ a fenotypem mikrosatelitní nestability způsobeným metylací genu MLH-1. Tato nová dráha má rychlejší progresi od vroubkovaného polypu do CRC ve srovnání s klasickou dráhou „adenom-karcinom“, proto je důležité tyto léze detekovat a odstranit u pacientů se SPS.

Prevalence CRC u pacientů s diagnostikovaným SPS je podle různých studií 15–35 % a pravděpodobnost vzniku CRC po 5 letech je kolem 1,3–1,9 %. Během sledování je incidence pokročilé neoplazie (pokročilý adenom nebo pokročilé vroubkované léze) po 3 letech 13 % u adenomů a 42 % u vroubkovaných lézí. Rizikové faktory pro rozvoj CRC a pokročilé neoplazie byly popsány v několika studiích. Jedním z těchto faktorů je SPS kritérium 2, které bylo prokázáno jako nízké riziko CRC a pokročilé neoplazie během sledování pacientů se SPS. Detekce více než dvou přisedlých vroubkovaných lézí proximálně od ohybu sleziny, jedné přisedlé vroubkované léze s vysokým stupněm dysplazie a detekce pokročilé neoplazie při předchozích kolonoskopiích, to vše jsou rizikové faktory rozvoje pokročilé neoplazie během sledování. Nedávná multicentrická prospektivní studie stanovila sledování pacientů se SPS podle lézí zjištěných při poslední kolonoskopii. Jednotlivci s alespoň jedním pokročilým adenomem, pokročilou vroubkovanou lézí nebo více než 5 relevantními lézemi (přisedlé vroubkované léze, adenomy jakékoli velikosti nebo hyperplastické polypy větší než 5 mm) byli sledováni po jednom roce. Pacienti bez výše uvedených lézí byli sledováni po 2 letech kolonoskopií. Incidence pokročilé neoplazie při sledování s doporučením 2 roky byla 15,6 % ve srovnání s 24,4 % při sledování podle doporučení 1 rok. Kumulativní 5letá incidence CRC byla 1,3 %. Pokud jde o typ SPS, 5letá incidence pokročilé neoplazie byla nižší u pacientů s kritériem SPS III z roku 2010 (26 %) než u pacientů s diagnostikovaným kritériem I (53 %) nebo kritériem I a III (59 %). V této studii měli pacienti, kteří zahájili sledování s dosažením vylučovací fáze (čisté tlusté střevo se všemi polypy ≥ 5 mm a všemi polypy s optickým aspektem adenomu, TSA nebo SSL), nízké riziko pokročilé neoplazie než pacienti bez této fáze dosáhli před zařazením do studie (HR: 0,64; p<0,047).

Se všemi výše popsanými mohou vyšetřovatelé definovat SPS pacienta s nízkým rizikem pokročilé neoplazie během sledování: pacienty s SPS kritériem 2, s dosaženou fází clearingu a bez jakékoli pokročilé léze nebo méně než 5 relevantních lézí při poslední kolonoskopii.

Španělská gastroenterologická společnost (AEG) doporučuje sledování s kolonoskopiemi v intervalu 1-3 let u pacientů se SPS, stejně jako Evropská společnost pro trávicí onkologii (ESDO). Evropská společnost pro gastrointestinální endoskopii (ESGE) doporučuje sledování po 1 až 2 letech v závislosti na posledních nálezech kolonoskopie, ročně v případě jakéhokoli pokročilého adenomu nebo vroubkované léze nebo bylo odstraněno ≥5 relevantních lézí (adenomy, SSL nebo HP≥5 mm), a dva dozory ve všech ostatních případech. Britská gastroenterologická společnost (BSG) doporučuje každoroční sledování pacientů se SPS, dokud nejsou odstraněny všechny vroubkované léze ≥, a poté sledování 2 roky. Všechny tyto pokyny zmiňují omezené důkazy na podporu jejich doporučení a potřebu prospektivních studií k jejich vyhodnocení. Mnoho autorů také vyjádřilo možnost prodloužení sledování na 3 nebo dokonce 5 let u pacientů s nízkým rizikem.

Cílem studie je zjistit, zda pacienti s SPS s kritériem 2 SPS, s dosaženou fází vyjasnění a bez jakékoli pokročilé léze nebo méně než 5 relevantních lézí při poslední kolonoskopii, mají stejnou incidenci pokročilé neoplazie v kontrolní kolonoskopii po 2 nebo 3 letech.

Pacienti vybraní pro studii budou randomizováni do dvou skupin pro sledování: skupina 1, sledování s kolonoskopií za dva roky; skupina 2, sledování s kolonoskopií za tři roky. Randomizace bude provedena v databázovém programu (RedCAP).

Všechny kolonoskopie budou prováděny systémem s vysokým rozlišením (HD) a bude na rozhodnutí endoskopisty, zda použije chromoendoskopii s indigokarmínem nebo virtuální chromoendoskopii. Protokolní přípravu střev doporučí každé centrum. Sedaci předepíše a rozhodne endoskopista při vyšetření.

Data ze všech resekovaných a vizualizovaných lézí během kolonoskopie budou shromážděna do databáze. Rozbor vzorku bude mít na starosti patolog obeznámený s vroubkovanými lézemi. Vroubkované léze budou klasifikovány podle kritérií WHO pro vroubkované léze. Vyšetřovatelé definují „pokročilý adenom“ jako adenomy ≥10 mm s histologií klků a/nebo s vysokým stupněm dysplazie (HGD). Vyšetřovatelé také definují „pokročilý SL“ jako jakýkoli SL ≥10 mm a jakýkoli SL s dysplazií. Vyšetřovatelé definují „pokročilou neoplazii“ jako jakýkoli CRC, jakýkoli pokročilý adenom nebo pokročilá SL.

Kvalita čištění střeva bude hodnocena každým endoskopistou podle Bostonské stupnice přípravy střeva. Tato škála hodnotí každý segment (vzestupný tračník, příčný tračník a sestupný tračník) následující formy: 0 = segment tlustého střeva, jehož sliznice není vidět kvůli existenci pevné stolice, kterou nelze vyloučit; 1 = slizniční část segmentu tlustého střeva, kterou lze vidět, ale jiné oblasti segmentu tlustého střeva nejsou vidět, buď kvůli přítomnosti nečistot, výkalů nebo neprůhledné tekutiny; 2 = přítomnost malého množství nečistot, malých úlomků stolice a/nebo neprůhledné tekutiny, ale sliznice segmentu tlustého střeva je dobře vidět; 3 = celá sliznice segmentu tlustého střeva je dobře vidět bez zbytkových nečistot, malých stop stolice nebo neprůhledné tekutiny. Pacienti s nedostatečnou přípravou (když v kterémkoli segmentu je skóre 0 nebo 1 nebo celkové skóre je menší než 6) budou ze studie vyloučeni.

Během kolonoskopie budou registrovány všechny komplikace jako krvácení po polypektomii, perforace nebo kardiorespirační příhody. Tyto komplikace budou zváženy, pokud je vyžadována operace nebo hospitalizace.

VÝPOČET VELIKOSTI VZORKU Toto je randomizovaná kontrolovaná studie pro hodnocení strategie non-inferiority při sledování pacientů se SPS typu 2, mezi kolonoskopií za 2 roky a kolonoskopií za 3 roky, s incidencí pokročilé neoplazie jako hlavním cílem studie. Ve studii z Nizozemí, Bleijenberg a kol., byla incidence pokročilé neoplazie u pacientů po 2 letech sledování 15 %. Vyšetřovatelé předpokládají přijatelné zvýšení pokročilé neoplazie při sledování po 3 letech o 25 %, takže rozpětí pro žádnou méněcennost je mezi těmito dvěma skupinami 10 %. Pokud přijmeme chybu typu I s jednostranným kontrastem 0,025, beta rizikem 0,2 (síla 80 % ) a vezmeme-li v úvahu 10 % ztracených pacientů, je zapotřebí 69 pacientů v každé skupině (celkem 136) k detekci rozdílů významnosti mezi těmito dvěma skupinami. .

STUDIJNÍ PROMĚNNÉ:

• Demografické proměnné: Nemocnice, identifikační číslo (číslo přidělené každé nemocnici a pořadové číslo každého pacienta), datum narození, pohlaví, kritéria SPS (podle klasifikace WHO a aktualizováno v roce 2019: 1 nebo 2), datum poslední kolonoskopie, číslo a typ lézí resekovaných při poslední kolonoskopii, počet předchozích kolonoskopií, počet dosud odstraněných polypů (nízké riziko, vysoké riziko a vroubkované léze), operace tlustého střeva (ano/ne) a typ operace (pravá kolektomie, levá kolektomie), nízká přední resekce, segmentální kolektomie či jiné), kuřák (ano/ne/předch.).
• Proměnné výkonu: datum výkonu, příprava střeva dle BBPS stupnice 14, studijní rameno (Kolonoskopie za 2 roky/Kolonoskopie za 3 roky), počet a popis lézí resekovaných během výkonu popisující jejich velikost, tvar podle Pařížské klasifikace15, lokalizaci lézí, vzdálenost k análnímu okraji. Doba inspekce v každém průzkumu (se stopkami a bez počítání terapeutických momentů). Komplikace během výkonu (krvácení, perforace nebo kardiorespirační příhody).

POTŘEBNÉ ZDROJE:

Kolonoskopie a polypektomie budou prováděny v běžné klinické praxi.

Tento protokol nevyžaduje další financování. Průzkumy budou provádět výzkumní pracovníci, kteří jsou lékaři z oddělení trávicí endoskopie. Úsilí, minimální mezní náklady, které mohou vést k prodloužení průzkumu a sběru dat, převezmou výzkumníci a jednotky digestivní endoskopie.

ETICKÉ ÚVAHY:

Tento protokol se řídí etickými zásadami nenásilnosti, dobročinnosti, autonomie a spravedlnosti obsaženými v Helsinské deklaraci (poslední aktualizace, Soul 2008) 17, jakož i v zákoně 41/2002 o autonomii pacientů18 a zákonu o výzkumu 14/2007 o biomedicíně19. Osobní a klinické údaje pacientů budou anonymizovány.