Endoskopische Überwachung bei Serrated Polyposis Syndrome und Low-Risk Advanced Neoplasia

Kolorektales Karzinom (CRC) ist die häufigste Neubildung in den entwickelten Ländern, wenn man beide Geschlechter betrachtet, und ist die zweithäufigste Krebssterblichkeit. Die Inzidenz des CRC nimmt in allen entwickelten Ländern zu. Der frühzeitige Nachweis von Krebsvorstufen (Kolonpolypen) oder bösartigen Läsionen (Adenokarzinom) in Screening-Programmen verbessert die Prognose und senkt die Sterblichkeit dieser Patienten. Das gezackte Polyposis-Syndrom (SPS) ist das häufigste kolorektale Polyposis-Syndrom und ist durch die Kombination von großen und/oder zahlreichen gezackten Läsionen (SL) im gesamten Kolorektum gekennzeichnet. Es werden drei verschiedene Arten von SLs beschrieben: hyperplastische Polypen (HP), sitzende serratierte Läsionen (SSL) und traditionelle serratierte Adenome (TSA).

Im Jahr 2010 definierte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) die klinischen Kriterien für die SPS-Diagnose: Kriterium I, jeder Patient mit ≥ 5 gezackten Läsionen proximal zum Sigma, zwei davon > 1 cm groß; Kriterium II, jeder Verwandte ersten Grades eines SPS-Patienten mit mindestens einer gezackten Läsion; Kriterium II, jeder Patient mit ≥20 gezackten Läsionen im gesamten Dickdarm. Dieses Kriterium wurde 2019 überprüft und Kriterium II gestrichen. Die neuen Kriterien sind: Kriterium 1, jeder Patient mit ≥ 5 SL proximal zum Rektum, alle ≥ 5 mm groß, mit mindestens 2 Läsionen ≥ 10 mm groß; Kriterium 2, jeder Patient mit > 20 SL jeglicher Größe, verteilt über den Dickdarm, mit ≥ 5 Läsionen proximal zum Rektum.

In den letzten Jahren wurde ein neuer Weg in der Entwicklung des kolorektalen Adenokarzinoms beschrieben, der "gezackte Weg". Es ist mit Mutationen in den BRAF- und KRAS-Genen, dem Vorhandensein einer Hypermethylierung in den Promotorregionen "CpG-Insel" und dem Phänotyp der Mikrosatelliteninstabilität verbunden, der durch die Methylierung des MLH-1-Gens verursacht wird. Dieser neue Weg hat im Vergleich zum klassischen "Adenom-Karzinom"-Weg einen schnelleren Fortschritt vom gesägten Polypen zum CRC, daher ist es wichtig, diese Läsionen bei Patienten mit SPS zu erkennen und zu entfernen.

Die CRC-Prävalenz bei Patienten, bei denen SPS diagnostiziert wurde, beträgt laut verschiedenen Studien 15–35 %, und die Wahrscheinlichkeit, nach 5 Jahren ein CRC zu entwickeln, liegt bei etwa 1,3–1,9 %. Während der Überwachung beträgt die Inzidenz fortgeschrittener Neoplasien (fortgeschrittenes Adenom oder fortgeschrittene gezackte Läsionen) nach 3 Jahren 13 % für Adenome und 42 für gezackte Läsionen. Risikofaktoren für die Entwicklung von CRC und fortgeschrittener Neoplasie wurden in mehreren Studien beschrieben. Einer dieser Faktoren ist das SPS-Kriterium 2, das sich bei der Überwachung von SPS-Patienten als geringes Risiko für CRC und fortgeschrittene Neoplasien erwiesen hat. Der Nachweis von mehr als zwei festsitzenden gezackten Läsionen proximal der Milzflexur, eine festsitzende gezackte Läsion mit hochgradiger Dysplasie und der Nachweis einer fortgeschrittenen Neoplasie in früheren Koloskopien sind Risikofaktoren für die Entwicklung einer fortgeschrittenen Neoplasie während der Überwachung. In einer kürzlich durchgeführten multizentrischen prospektiven Studie wurde die SPS-Patientenüberwachung anhand der bei der letzten Koloskopie entdeckten Läsionen etabliert. Personen mit mindestens einem fortgeschrittenen Adenom, einer fortgeschrittenen gezackten Läsion oder mehr als 5 relevanten Läsionen (sessile gezackte Läsionen, Adenome jeder Größe oder hyperplastische Polypen von mehr als 5 mm) wurden nach einem Jahr nachbeobachtet. Patienten ohne zuvor erwähnte Läsionen wurden nach 2 Jahren mit einer Koloskopie nachbeobachtet. Die Inzidenz fortgeschrittener Neoplasien in der 2-jährigen Empfehlungsüberwachung betrug 15,6 % im Vergleich zu 24,4 % in der 1-jährigen Empfehlungsüberwachung. Die kumulative CRC-Inzidenz über 5 Jahre betrug 1,3 %. Hinsichtlich des SPS-Typs war die 5 Jahre fortgeschrittene Neoplasie-Inzidenz bei Patienten mit den SPS-Kriterien III von 2010 niedriger (26 %) als bei Patienten, bei denen die Kriterien I (53 %) oder die Kriterien I und III (59 %) diagnostiziert wurden. In dieser Studie hatten Patienten, die ihre Überwachung mit erreichter Clearing-Phase begannen (freier Dickdarm aller Polypen ≥ 5 mm und alle Polypen mit dem optischen Aspekt eines Adenoms, TSA oder SSL), ein geringeres Risiko für fortgeschrittene Neoplasien als Patienten, die diese Phase vor dem Studieneinschluss nicht erreicht hatten (HR: 0,64; p < 0,047).

Mit all dem oben Beschriebenen können die Prüfärzte einen SPS-Patienten mit niedrigem Risiko einer fortgeschrittenen Neoplasie während der Überwachung definieren: jene Patienten mit SPS-Kriterium 2, mit erreichter Klärungsphase und ohne fortgeschrittene Läsion oder weniger als 5 relevante Läsionen bei der letzten Koloskopie.

Die Spanische Gesellschaft für Gastroenterologie (AEG) empfiehlt ebenso wie die Europäische Gesellschaft für Digestive Onkologie (ESDO) eine Überwachung mit Koloskopien in Abständen von 1-3 Jahren für SPS-Patienten. Die European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) empfiehlt eine Überwachung nach 1 oder 2 Jahren, abhängig vom letzten Koloskopiebefund, jährlich im Falle eines fortgeschrittenen Adenoms oder einer gezackten Läsion oder wenn ≥ 5 relevante Läsionen (Adenome, SSL oder HP ≥ 5 mm) entfernt wurden, und zwei Überwachungen in allen anderen Fällen. Die British Society of Gastroenterology (BSG) empfiehlt für SPS-Patienten eine jährliche Überwachung, bis alle gezackten Läsionen ≥ entfernt sind, und dann eine 2-jährige Überwachung. Alle diese Leitlinien erwähnen die begrenzte Evidenz zur Untermauerung ihrer Empfehlungen und die Notwendigkeit prospektiver Studien zu ihrer Bewertung. Außerdem haben viele Autoren die Möglichkeit einer Verlängerung der Überwachung auf 3 oder sogar 5 Jahre bei Niedrigrisikopatienten zum Ausdruck gebracht.

Ziel der Studie ist es festzustellen, ob SPS-Patienten mit SPS-Kriterium 2, mit erreichter Klärungsphase und ohne fortgeschrittene Läsion oder weniger als 5 relevante Läsionen bei der letzten Koloskopie die gleiche fortgeschrittene Neoplasie-Inzidenz in der Überwachungskoloskopie nach 2 oder 3 Jahren aufweisen.

Die für die Studie ausgewählten Patienten werden für die Überwachung in zwei Gruppen randomisiert: Gruppe 1, Überwachung mit Koloskopie in zwei Jahren; Gruppe 2, Überwachung mit Koloskopie in drei Jahren. Die Randomisierung erfolgt im Datenbankprogramm (RedCAP).

Alle Koloskopien werden mit einem HD-System (High Definition) durchgeführt, und der Endoskopiker entscheidet, ob er eine Chromoendoskopie mit Indigokarmin oder eine virtuelle Chromoendoskopie verwendet. Das Protokoll zur Darmvorbereitung wird von jedem Zentrum empfohlen. Die Sedierung wird vom Endoskopiker während der Untersuchung verordnet und entschieden.

Daten von allen resezierten und sichtbar gemachten Läsionen während der Koloskopie werden in der Datenbank gesammelt. Ein Pathologe, der mit gezackten Läsionen vertraut ist, wird für die Probenanalyse verantwortlich sein. Gezackte Läsionen werden gemäß den WHO-Kriterien für gezackte Läsionen klassifiziert. Die Forscher definieren „fortgeschrittenes Adenom“ als Adenome ≥ 10 mm mit villöser Histologie und/oder mit hochgradiger Dysplasie (HGD). Die Ermittler definieren „fortgeschrittene SL“ auch als jede SL ≥ 10 mm und jede SL mit Dysplasie. Die Ermittler definieren „fortgeschrittene Neoplasie“ als jedes CRC, jedes fortgeschrittene Adenom oder fortgeschrittene SL.

Die Qualität der Darmreinigung wird von jedem Endoskopiker nach der Boston Bowel Preparation Scale bewertet. Diese Skala bewertet jedes Segment (Colon ascendens, Colon transversum und Colon descendens) der folgenden Form: 0 = Segment des Colons, dessen Schleimhaut aufgrund des Vorhandenseins von festem Stuhl, der nicht ausgeschieden werden kann, nicht sichtbar ist; 1 = Schleimhautanteil eines Dickdarmsegments, der sichtbar ist, aber andere Bereiche des Dickdarmsegments sind nicht zu sehen, entweder aufgrund des Vorhandenseins von Schmutz, Fäkalien oder undurchsichtiger Flüssigkeit; 2 = Vorhandensein einer kleinen Menge Schmutz, kleiner Stuhlfragmente und/oder undurchsichtiger Flüssigkeit, aber die Schleimhaut des Dickdarmsegments ist gut sichtbar; 3 = Die gesamte Schleimhaut des Dickdarmabschnitts ist gut sichtbar ohne Restschmutz, kleine Stuhlspuren oder undurchsichtige Flüssigkeit. Patienten mit unzureichender Vorbereitung (wenn in einem Segment die Punktzahl 0 oder 1 beträgt oder die Gesamtpunktzahl weniger als 6 beträgt) werden von der Studie ausgeschlossen.

Während der Koloskopie werden alle Komplikationen wie Blutungen nach der Polypektomie, Perforationen oder kardiorespiratorische Ereignisse registriert. Diese Komplikationen werden berücksichtigt, wenn eine Operation oder ein Krankenhausaufenthalt erforderlich ist.

BERECHNUNG DER PROBENUMFANGSZAHL Dies ist eine randomisierte kontrollierte Studie zur Bewertung einer Nichtunterlegenheitsstrategie bei der Überwachung von SPS-Typ-2-Patienten zwischen Koloskopie in 2 Jahren und Koloskopie in 3 Jahren, mit der Inzidenz fortgeschrittener Neoplasien als Hauptziel der Studie. In der Studie aus den Niederlanden, Bleijenberg und Kollegen, betrug die Inzidenz fortgeschrittener Neoplasien bei Patienten nach 2 Jahren Überwachung 15 %. Die Forscher gehen von einem akzeptablen Anstieg fortgeschrittener Neoplasien nach 3 Jahren Überwachung von 25 % aus, sodass der Spielraum für keine Unterlegenheit zwischen den beiden Gruppen 10 % beträgt. Unter Annahme des Typ-I-Fehlers mit einem einseitigen Kontrast von 0,025, einem Beta-Risiko von 0,2 (Stärke 80 %) und unter Berücksichtigung von 10 % verlorener Patienten werden 69 Patienten in jeder Gruppe (insgesamt 136) benötigt, um Signifikanzunterschiede zwischen den beiden Gruppen zu erkennen .

STUDIENVARIABLEN:

• Demografische Merkmale: Krankenhaus, Identifikationsnummer (jedes Krankenhaus vergebene Nummer und fortlaufende Nummer jedes Patienten), Geburtsdatum, Geschlecht, SPS-Kriterien (nach WHO-Klassifikation und aktualisiert 2019: 1 oder 2), Datum der letzten Darmspiegelung, Nummer und Art der bei der letzten Koloskopie resezierten Läsionen, Anzahl früherer Koloskopien, Anzahl der bisher entfernten Polypen (geringes Risiko, hohes Risiko und gezackte Läsionen), Kolonoperation (ja/nein) und Art der Operation (rechte Kolektomie, linke Kolektomie, niedrige anteriore Resektion, segmentale Kolektomie oder andere), Raucher (ja/nein/zurück).
• Variablen des Eingriffs: Datum des Eingriffs, Darmvorbereitung gemäß BBPS-Skala 14, Studienarm (Kolonoskopie in 2 Jahren/Kolonoskopie in 3 Jahren), Anzahl und Beschreibung der während des Eingriffs resezierten Läsionen mit Angabe ihrer Größe, Form gemäß Pariser Klassifikation15, Lokalisation der Läsionen, Abstand zum Analrand. Inspektionszeit bei jeder Erkundung (mit Stoppuhr und ohne Zählung der therapeutischen Momente). Komplikationen während des Eingriffs (Blutung, Perforation oder kardiorespiratorische Ereignisse).

ERFORDERLICHE RESSOURCEN:

Die Koloskopie und Polypektomie werden in der üblichen klinischen Praxis durchgeführt.

Dieses Protokoll erfordert keine zusätzliche Finanzierung. Die Erkundungen werden von den Forschern durchgeführt, die angestellte Ärzte der Abteilungen für Verdauungsendoskopie sind. Der Aufwand, die minimalen Grenzkosten, die zu einer Verlängerung der Exploration und der Datenerhebung führen können, werden von den Forschern und den Abteilungen für Verdauungsendoskopie übernommen.

ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN:

Dieses Protokoll folgt den ethischen Grundsätzen der Nichtvergehen, Wohltätigkeit, Autonomie und Gerechtigkeit, die in der Deklaration von Helsinki (letzte Aktualisierung, Seoul 2008) 17 sowie im Gesetz 41/2002 zur Patientenautonomie18 und im Forschungsgesetz 14/2007 über Biomedizin19 enthalten sind. Die persönlichen und klinischen Daten der Patienten werden anonymisiert.