锯齿状息肉综合征的内镜监测和晚期肿瘤的低风险

考虑到男女两性，结直肠癌 (CRC) 是发达国家中最常见的肿瘤，在癌症死亡率方面排名第二。 CRC的发病率在所有发达国家都在增加。 在筛查项目的早期阶段检测癌前病变（结肠息肉）或恶性病变（腺癌）可改善这些患者的预后并降低死亡率。 锯齿状息肉病综合征 (SPS) 是最常见的结直肠息肉病综合征，其特征是整个结直肠内存在大型和/或大量锯齿状病变 (SL)。 描述了三种不同类型的 SL：增生性息肉 (HP)、无蒂锯齿状病变 (SSL) 和传统锯齿状腺瘤 (TSA)。

2010年世界卫生组织（WHO）定义了SPS诊断的临床标准：标准I，任何患者在sigma近端有≥5个锯齿状病变，其中两个> 1 cm；标准 II，至少有一个锯齿状病变的 SPS 患者的任何一级亲属；标准 II，任何在整个结肠有 ≥ 20 个锯齿状病变的患者。 2019 年对该标准进行了审查，并取消了标准 II。 新标准是：标准 1，直肠近端 ≥ 5 SL，所有 ≥ 5 mm，至少有 2 个病灶 ≥ 10 mm 的患者；标准 2，任何大小的 SL >20 的任何患者分布在整个结肠，直肠近端有 ≥5 个病灶。

近年来，已经描述了结直肠腺癌发展的新途径，即“锯齿状途径”。 它与 BRAF 和 KRAS 基因的突变、启动子区域“CpG 岛”中高甲基化的存在以及由 MLH-1 基因甲基化引起的微卫星不稳定性表型有关。 与经典的“腺瘤-癌”途径相比，这种新途径从锯齿状息肉到 CRC 的进展更快，因此检测和去除 SPS 患者的这些病变非常重要。

根据不同的研究，诊断为 SPS 的患者的 CRC 患病率为 15-35%，5 年内发生 CRC 的概率约为 1.3-1.9%。 在监测期间，3 年时晚期肿瘤（晚期腺瘤或晚期锯齿状病变）的发生率为腺瘤 13%，锯齿状病变 42%。 几项研究已经描述了发生 CRC 和晚期肿瘤的危险因素。 其中一个因素是 SPS 标准 2，它已被证明在 SPS 患者的监测过程中发生 CRC 和晚期肿瘤的风险较低。 在脾曲近端检测到 2 个以上的无蒂锯齿状病变、1 个高度异型增生的无蒂锯齿状病变以及既往结肠镜检查发现晚期肿瘤，都是监测期间发生晚期肿瘤的危险因素。 最近的一项多中心前瞻性研究根据上次结肠镜检查检测到的病变建立了 SPS 患者监测。 对至少有一个晚期腺瘤、一个晚期锯齿状病变或超过 5 个相关病变（无蒂锯齿状病变、任何大小的腺瘤或超过 5 毫米的增生性息肉）的个体进行为期一年的随访。 没有上述病变的患者在 2 年时接受了结肠镜检查。 2 年推荐监测中的晚期肿瘤发生率为 15.6%，而 1 年推荐监测中为 24.4%。 CRC 累计 5 年发病率为 1.3%。 关于 SPS 类型，2010 年符合 SPS 标准 III 的患者的 5 年晚期肿瘤发生率 (26%) 低于诊断为标准 I (53%) 或标准 I 和 III (59%) 的患者。 在这项研究中，开始监测并达到清除阶段（所有≥5mm 息肉的清除结肠和所有具有腺瘤、TSA 或 SSL 光学方面的息肉）的患者发生晚期肿瘤的风险低于研究纳入前未达到此阶段的患者（HR：0.64；p<0.047）。

综上所述，研究人员可以定义监测期间晚期肿瘤风险低的 SPS 患者：SPS 标准为 2、已达到清除阶段且在最后一次结肠镜检查时没有任何晚期病变或少于 5 个相关病变的患者。

西班牙胃肠病学会 (AEG) 建议每隔 1-3 年对 SPS 患者进行一次结肠镜检查监测，欧洲消化肿瘤学会 (ESDO) 也是如此。 欧洲胃肠内窥镜学会 (ESGE) 建议根据最后一次结肠镜检查结果，每 1 至 2 年进行一次监测，如果有任何晚期腺瘤或锯齿状病变或≥5 个相关病变（腺瘤、S​​SL 或 HP≥5mm）被切除，则每年监测一次，在所有其他情况下进行两次监视。 英国胃肠病学会 (BSG) 建议每年对 SPS 患者进行监测，直到所有锯齿状病变 ≥ 被切除，然后再进行 2 年监测。 所有这些指南都提到了支持其建议的有限证据以及需要进行前瞻性研究来评估它们。 许多作者也表示有可能将低风险患者的监测期延长至 3 年甚至 5 年。

该研究的目的是确定具有 SPS 标准 2、已达到清除阶段且在最后一次结肠镜检查中没有任何晚期病变或少于 5 个相关病变的 SPS 患者在 2 年或 3 年的监测结肠镜检查中是否具有相同的晚期肿瘤发生率。

为研究选择的患者将被随机分为两组进行监测：第 1 组，两年内进行结肠镜检查监测；第 2 组，三年内用结肠镜检查进行监测。 随机化将在数据库程序 (RedCAP) 中完成。

所有结肠镜检查都将使用高清 (HD) 系统进行，内窥镜医师可以选择是使用靛蓝胭脂红色素内镜还是虚拟色素内镜。 每个中心都会推荐协议肠道准备。 镇静剂将在检查期间由内窥镜医师开处方和决定。

结肠镜检查期间所有切除和可视化病变的数据将收集在数据库中。 熟悉锯齿状病变的病理学家将负责样本分析。 锯齿状病变将按照 de WHO 锯齿状病变标准进行分类。 研究人员将“晚期腺瘤”定义为具有绒毛组织学和/或高度异型增生 (HGD) 的≥10 mm 的腺瘤。 研究人员还将“高级 SL”定义为任何 SL ≥ 10mm 和任何 SL 发育不良。 研究人员将“晚期肿瘤”定义为任何 CRC、任何晚期腺瘤或晚期 SL。

每位内窥镜医师将根据波士顿肠道准备量表对肠道清洁质量进行分级。 该量表评估以下形式的每个段（升结肠、横结肠和降结肠）： 0 = 由于存在无法消除的固体粪便而无法看到粘膜的结肠段； 1 = 可以看到结肠段的粘膜部分，但由于存在污垢、粪便或不透明液体，因此看不到结肠段的其他区域； 2 = 存在少量污垢、粪便小碎片和/或不透明液体，但结肠段粘膜清晰可见； 3 = 可以清楚地看到结肠段的所有粘膜，没有残留的污垢、少量粪便或不透明液体。 准备不充分的患者（当任何部分得分为 0 或 1 分，或总分低于 ​​6 分时）将被排除在研究之外。

在结肠镜检查期间，将记录所有并发症，如息肉切除术后出血、穿孔或心肺事件。 如果需要手术或住院，将考虑这些并发症。

样本量计算 这是一项随机对照研究，用于评估在 2 年结肠镜检查和 3 年结肠镜检查之间监测 SPS 2 型患者的非劣效性策略，以晚期肿瘤的发生率作为研究的主要目标。 在荷兰、Bleijenberg 和同事的研究中，在 2 年的监测中，患者晚期肿瘤的发生率为 15%。 研究人员假设在 3 年监测时晚期肿瘤可接受增加 25%，因此两组之间的无劣势边际为 10%。 接受单侧对比为 0.025 的 I 型错误，β 风险为 0.2（功效 80%）并考虑 10% 的丢失患者，需要每组 69 名患者（总共 136 名）来检测两组之间的显着性差异.

研究变量：

• 人口统计学变量：医院、识别号（分配给每个医院的编号和每个患者的连续编号）、出生日期、性别、SPS 标准（根据 WHO 分类并在 2019 年实施：1 或 2）、最后一次结肠镜检查的日期、编号以及上次结肠镜检查时切除的病灶类型、既往结肠镜检查次数、迄今为止切除的息肉数量（低风险、高风险和锯齿状病变）、结肠手术（是/否）和手术类型（右侧结肠切除术、左侧结肠切除术、低位前切除术、节段性结肠切除术或其他），吸烟者（是/否/上一个）。
• 手术变量：手术日期、根据 BBPS 量表 14 进行的肠道准备、研究组（2 年结肠镜检查/3 年结肠镜检查）、手术过程中切除的病灶数量和描述，根据巴黎分类 15 描述其大小、形状、位置病变的距离，到肛缘的距离。 每次探索的检查时间（使用秒表，不计算治疗时间）。 手术过程中的并发症（出血、穿孔或心肺事件）。

必要的资源：

结肠镜检查和息肉切除术将在通常的临床护理实践中进行。

该协议不需要额外的资金。 这些探索将由身为消化内窥镜科的医生的研究人员进行。 研究人员和消化内窥镜检查单位将承担可能导致探索和数据收集延长的努力、最低边际费用。

伦理考虑：

该协议遵循《赫尔辛基宣言》（最新更新，2008 年首尔）17 以及关于患者自主权的第 41/2002 号法律18 和第 14/2007 号生物医学研究法19 中包含的非渎职、仁慈、自主和正义的道德原则。 患者的个人和临床数据将被匿名化。