CNSLにおけるアカラブルチニブ

包含基準:

• 参加者は、書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、署名する意思がなければなりません。
• 参加者は、規制および制度上のガイドラインに従って、IRB/IEC が承認した書面によるインフォームドコンセントフォームに署名し、日付を記入しなければなりません。 これは、通常の被験者ケアの一部ではないプロトコル関連の手順を実行する前に取得する必要があります。
• 参加者は、計画された訪問、治療スケジュール、臨床検査、および研究のその他の要件に喜んで従うことができなければなりません。
• 参加者は、インフォームドコンセントに署名した時点で 18 歳以上である必要があります。
• 参加者は ECOG パフォーマンス ステータス 0 ～ 1 を持っている必要があります (付録 A を参照)。
• 平均余命は3か月以上（研究者の意見）。
• 再発または難治性（R/R）R/Rの参加者は、第I相で組織学的にDLBCL CNSリンパ腫（脳生検、CSFまたは硝子体生検により、PCNSLおよびSCNSLを含む）が確認されている必要があります。 R/R によりフェーズ II の DLBCL PCNSL (脳生検のみ) が組織学的に確認されました。 参加者は、MRI または CSF 細胞診で R/R 疾患の証拠を持っている必要があります。 参加者は、少なくとも 1 種類の CNS を対象とした事前治療を受けていなければなりません。 過去の治療回数に上限はありません。
• 登録前に、相関研究に必要な脳生検組織が十分に入手可能であることの確認が必要です（第 II 相のみ）。これらのサンプルは、登録後 60 日以内に DFCI 調整センターに送信する必要があります。

以下の量のアーカイブ組織が必要です: 少なくとも 10 枚、最大 20 枚の未染色のホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) スライド。 組織学的に確認された組織は、再発時または最初の手術時に必要になります。

• 参加者は、以前の治療による臨床的に重大な毒性影響からグレード 1 以下または治療前のベースラインまで回復していなければなりません。
• 参加者はMRI検査を受けることができる必要があります。

• 参加者は、以下に定義されているように適切であることを証明する必要があります（すべてのスクリーニング検査は登録後 14 日以内、ただし治験薬の初回投与前に実施する必要があります）。

  • 血液学

    • 白血球数 (WBC) ≥ 2 K/μL
    • 血小板数 ≥ 100 K/μL
    • 絶対好中球数 ≥ 1.5 K/µL
    • ヘモグロビン > 9.0 g/dL または ≥ 5.6 mmol/L (エリスロポエチン依存症がなく、過去 2 週間以内に濃厚赤血球 (pRBC) 輸血を受けずに基準を満たす必要があります)
    • 血清クレアチニン ≤1.5 x 施設の ULN または クレアチニン レベルが 1.5 × 施設の ULN を超える参加者の場合、測定または計算されたクレアチニン クリアランス ≥30 mL/min (クレアチニン クリアランスは施設の基準に従って計算する必要があります)
    • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5 x ULN (肝転移のある参加者の場合は ≤ 5 x ULN)
    • 総ビリルビン（TBILI）≤ 1.5 x 施設内 ULN（総ビリルビン レベルが 3.0 x 施設内 ULN 未満でなければならないギルバート症候群の被験者を除く）または総ビリルビン レベルが 1.5 × ULN を超える参加者の場合は直接ビリルビン ≤ULN）

• 性的に活動的な妊娠の可能性のある女性（WOCBP）は、治療中およびアカラブルチニブの最後の投与後 2 日間、非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります。 妊娠中または非妊娠のWOCBPパートナーを持つ男性被験者の場合、避妊措置は必要ありません。 非常に効果的な避妊方法には次のようなものがあります。

  • 排卵阻害を伴う複合（エストロゲンとプロゲストゲンを含む）ホルモン避妊法。経口、膣内、または経皮的でよい。
  • 排卵阻害を伴うプロゲストゲンのみのホルモン避妊法。経口、注射、または移植可能
  • 子宮内器具 (IUD) または子宮内ホルモン放出システム (IUS)
  • 両側卵管閉塞
  • 女性被験者の男性パートナーの精管切除術（医学的評価と精管​​切除手術の成功の確認付き）
  • 性的禁欲（治験治療に伴うリスクの全期間中、異性間性交を控える場合のみ）

除外基準:

• 脳のMRI検査を受けることができない参加者。
• グレード2以上の頭蓋内出血を患っている参加者。
• 活動性の全身性疾患を患っている参加者。
• 制御不能な併発疾患を患っている参加者。
• BTK阻害剤への曝露歴のある参加者
• -適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚癌、上皮内子宮頸癌、または被験者が3年以上無病である他の癌を除く、以前の悪性腫瘍（または積極的な治療を必要とする他の悪性腫瘍）。
• -投与前4週間以内に治験薬または放射線療法を含む全身性抗がん療法を受けている参加者。 または 5 半減期のどちらか短い方 注: 参加者は、以前の治療によるすべての AE からグレード 1 またはベースライン以下まで回復している必要があります。 グレード 2 以下の神経障害のある参加者は資格がある場合があります。
• -スクリーニング後6か月以内の症候性不整脈、うっ血性心不全、または心筋梗塞などの臨床的に重大な心血管疾患、またはニューヨーク心臓協会の機能分類または補正QT間隔（QTc）> 480ミリ秒によって定義されるクラス3または4の心臓病上映会で。 注: 制御されている無症候性の心房細動のある被験者は研究に登録できます。
• 経口薬を飲み込むことが困難または飲み込むことができない、または経口薬の吸収を制限する重度の胃腸疾患を患っている。
• -HIV感染の既知の病歴、PMLの既往歴、または何らかの活動性の重大な感染症（細菌、ウイルス、真菌など）の既往歴。
• 有効成分または賦形剤成分を含むアカラブルチニブに対する過敏症またはアナフィラキシーの既知の病歴。
• 活動性出血または出血性素因の病歴（例、血友病またはフォン・ヴィレブランド病）。
• 制御不能な AIHA (自己免疫性溶血性貧血) または ITP (特発性血小板減少性紫斑病)。
• 強力なチトクロム P450 3A4 (CYP3A4) 阻害剤/誘導剤による治療が必要です。
• ワルファリンまたは同等のビタミンK拮抗薬による抗凝固療法が必要、または受けている。
• プロトロンビン時間 (PT)/INR または aPTT (狼瘡抗凝固剤の非存在下) >2x ULN。
• プロトンポンプ阻害剤（例、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、ラベプラゾール、またはパントプラゾール）による治療が必要です。 注: プロトンポンプ阻害剤を受けている被験者が、H2 受容体拮抗薬または制酸薬に切り替える場合は、この研究に登録する資格があります。
• -治験薬の初回投与前の6か月以内に、脳卒中または頭蓋内出血を含む重大な脳血管疾患/イベントの病歴。
• -治験薬の初回投与後28日以内に大規模な外科的処置を行った患者。 注: 被験者が大手術を受けた場合、治験薬の初回投与前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復していなければなりません。
• B型またはC型肝炎の血清学的状態：B型肝炎コア抗体（抗HBc）陽性でB型肝炎表面抗原（HBsAg）陰性の被験者は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）陰性である必要があり、DNA検査を受ける意欲がなければなりません。研究中にPCR検査を受けると資格が得られます。 HBs抗原陽性またはB型肝炎PCR陽性の方は除外されます。
• C型肝炎抗体陽性の被験者が資格を得るには、PCR結果が陰性である必要があります。 C型肝炎のPCR陽性者は除外される。
• 授乳中または妊娠中
• 別の治療試験への同時参加。
• 肝硬変はChild Pugh Score Cに分類されます。
• 最適な医学的管理にもかかわらず、高血圧がコントロールされていない。