Acalabrutinib i CNSL

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Deltakeren må ha signert og datert et IRB/IEC-godkjent skriftlig informert samtykkeskjema i samsvar med regulatoriske og institusjonelle retningslinjer. Dette må innhentes før utførelse av eventuelle protokollrelaterte prosedyrer som ikke er en del av normal fagomsorg.
• Deltakeren må være villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre krav i studien.
• Deltakere må være minst 18 år på dagen for å signere informert samtykke.
• Deltakere må ha en ECOG Performance Status 0-1 (se vedlegg A).
• Forventet levealder på > 3 måneder (etter utrederens vurdering).
• Deltakere med tilbakevendende eller refraktær (R/R)R/R må ha histologisk bekreftet DLBCL CNS-lymfom (fra hjernebiopsi, CSF eller glasslegemebiopsi, og inkluderer PCNSL og SCNSL) for fase I; R/R histologisk bekreftet DLBCL PCNSL (kun fra hjernebiopsi) for fase II. Deltakerne bør ha bevis for R/R-sykdom på MR eller på CSF-cytologi. Deltakerne må ha mottatt minst 1 linje med CNS-rettet tidligere behandling. Det er ingen maksimumsbegrensning på antall tidligere behandlinger.
• Bekreftelse på tilgjengelighet av tilstrekkelig vev fra hjernebiopsi for korrelative studier er nødvendig før påmelding (kun for fase II); disse prøvene må sendes til DFCI Coordinating Center innen 60 dager etter registrering.

Følgende mengde arkivert vev er nødvendig: Minst 10 men opptil 20 ufargede formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) objektglass. Histologisk bekreftet vev vil være nødvendig fra tilbakefallstidspunktet eller ved første operasjon.

• Deltakerne må ha kommet seg til ≤ grad 1 eller før behandlingsbaseline fra klinisk signifikante toksiske effekter av tidligere behandling.
• Deltakerne må kunne gjennomgå MR.

• Deltakerne må demonstrere tilstrekkelig som definert nedenfor (alle screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager etter registrering, men før 1. dose av studiemedikamentet):

  • Hematologi

    • Hvitt blodtall (WBC) ≥ 2 K/µL
    • Blodplateantall ≥ 100 K/µL
    • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 K/µL
    • Hemoglobin > 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten transfusjon av pakkede røde blodlegemer (pRBC) innen de siste 2 ukene)
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institusjonell ULN ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance ≥30 ml/min for deltaker med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN (kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard)
    • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤5 × ULN for deltakere med levermetastaser)
    • Totalt bilirubin (TBILI) ≤ 1,5 x institusjonell ULN (unntatt forsøkspersoner med Gilbert-syndrom som må ha et totalt bilirubinnivå på < 3,0 x institusjonell ULN) ELLER Direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN)

• Kvinner i fertil alder (WOCBP) som er seksuelt aktive må bruke svært effektive prevensjonsmetoder under behandlingen og i 2 dager etter siste dose av acalabrutinib. For mannlige forsøkspersoner med en gravid eller ikke-gravid WOCBP-partner er ingen prevensjonstiltak nødvendig. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning, som kan være oral, intravaginal eller transdermal
  • Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning, som kan være oral, injiserbar eller implanterbar
  • Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
  • Bilateral tubal okklusjon
  • Vasektomi av en kvinnelig forsøkspersons mannlige partner (med medisinsk vurdering og bekreftelse av vasektomi kirurgisk suksess)
  • Seksuell avholdenhet (bare hvis man avstår fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med studiebehandlingene)

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som ikke kan gjennomgå MR-hjerne.
• Deltakere med > Grad 2 intrakraniell blødning.
• Deltakere med aktiv systemisk sykdom.
• Deltakere med ukontrollert sammenfallende sykdom.
• Deltakere med tidligere eksponering for BTK-hemmere
• Tidligere malignitet (eller annen malignitet som krever aktiv behandling), bortsett fra tilstrekkelig behandlet hudkreft i basalceller eller plateepitel, in situ livmorhalskreft eller annen kreft som pasienten har vært sykdomsfri fra i ≥ 3 år.
• Deltakere som tidligere har mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler eller strålebehandling innen 4 uker før dosering. ELLER 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest. Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle bivirkningene på grunn av tidligere terapier til ≤grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤Grade 2 nevropati kan være kvalifisert.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification eller korrigert QT-intervall (QTc) > 480 msek. ved visning. Merk: Personer med kontrollert, asymptomatisk atrieflimmer kan melde seg på studien.
• Har problemer med eller klarer ikke å svelge orale medisiner eller har betydelig gastrointestinal sykdom som vil begrense absorpsjonen av oral medisin.
• Kjent historie med infeksjon med HIV, tidligere historie med PML eller enhver aktiv betydelig infeksjon (f.eks. bakteriell, viral eller sopp).
• Kjent historie med overfølsomhet eller anafylaksi overfor acalabrutinib inkludert aktive produkt eller hjelpestoffkomponenter.
• Aktiv blødning eller historie med blødende diatese (f.eks. hemofili eller von Willebrands sykdom).
• Ukontrollert AIHA (autoimmun hemolytisk anemi) eller ITP (idiopatisk trombocytopenisk purpura).
• Krever behandling med en sterk cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hemmer/induktor.
• Krever eller får antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister.
• Protrombintid (PT)/INR eller aPTT (i fravær av lupus antikoagulant) >2x ULN.
• Krever behandling med protonpumpehemmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Merk: Forsøkspersoner som mottar protonpumpehemmere som bytter til H2-reseptorantagonister eller syrenøytraliserende midler er kvalifisert for registrering i denne studien.
• Anamnese med betydelig cerebrovaskulær sykdom/hendelse, inkludert hjerneslag eller intrakraniell blødning, innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet.
• Større kirurgisk prosedyre innen 28 dager etter første dose av studiemedikamentet. Merk: Hvis en forsøksperson gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra eventuell toksisitet og/eller komplikasjoner fra intervensjonen før den første dosen av studiemedikamentet.
• Hepatitt B eller C serologisk status: forsøkspersoner som er hepatitt B kjerneantistoff (anti-HBc) positive og som er hepatitt B overflateantigen (HBsAg) negative, må ha en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR) og må være villige til å gjennomgå DNA PCR-testing under studiet for å være kvalifisert. De som er HBsAg-positive eller hepatitt B PCR-positive vil bli ekskludert.
• Forsøkspersoner som er positive for hepatitt C-antistoff, må ha et negativt PCR-resultat for å være kvalifisert. De som er hepatitt C PCR positive vil bli ekskludert.
• Amming eller gravid
• Samtidig deltakelse i en annen terapeutisk studie.
• Levercirrhose kategorisert på Child Pugh Score C.
• Ukontrollert hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling.