Acalabrutinib bei CNSL

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.
• Der Teilnehmer muss eine vom IRB/IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterzeichnet und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Patientenversorgung sind.
• Der Teilnehmer muss bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
• Die Teilnehmer müssen am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
• Die Teilnehmer müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0-1 haben (siehe Anhang A).
• Lebenserwartung > 3 Monate (nach Meinung des Untersuchers).
• Teilnehmer mit rezidivierendem oder refraktärem (R/R)R/R müssen für Phase I ein histologisch bestätigtes DLBCL-ZNS-Lymphom (durch Hirnbiopsie, Liquor- oder Glaskörperbiopsie, einschließlich PCNSL und SCNSL) haben; R/R histologisch bestätigtes DLBCL PCNSL (nur aus Gehirnbiopsie) für Phase II. Teilnehmer sollten im MRT oder in der Liquorzytologie Hinweise auf eine R/R-Erkrankung haben. Die Teilnehmer müssen zuvor mindestens eine Linie einer ZNS-gesteuerten Therapie erhalten haben. Für die Anzahl der Vortherapien gibt es keine Höchstgrenze.
• Vor der Einschreibung ist eine Bestätigung der Verfügbarkeit von ausreichend Gewebe aus der Hirnbiopsie für korrelative Studien erforderlich (nur für Phase II); Diese Proben müssen innerhalb von 60 Tagen nach der Registrierung an das DFCI-Koordinierungszentrum gesendet werden.

Die folgende Menge an archiviertem Gewebe ist erforderlich: Mindestens 10, jedoch bis zu 20 ungefärbte formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Objektträger. Ab dem Zeitpunkt des Rückfalls oder zum Zeitpunkt der ersten Operation ist histologisch bestätigtes Gewebe erforderlich.

• Die Teilnehmer müssen sich von klinisch signifikanten toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert vor der Behandlung erholt haben.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, sich einer MRT zu unterziehen.

• Die Teilnehmer müssen nachweisen, dass sie wie unten definiert ausreichend sind (alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung, aber vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt werden):

  • Hämatologie

    • Weißes Blutbild (WBC) ≥ 2 K/µL
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 K/µL
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 K/µL
    • Hämoglobin > 9,0 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l (Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion gepackter roter Blutkörperchen (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein)
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutioneller ULN ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininwerten > 1,5 x institutioneller ULN (Kreatinin-Clearance sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden)
    • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)
    • Gesamtbilirubin (TBILI) ≤ 1,5 x institutioneller ULN (außer Personen mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinspiegel von < 3,0 x institutioneller ULN haben müssen) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN)

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die sexuell aktiv sind, müssen während der Behandlung und für 2 Tage nach der letzten Acalabrutinib-Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Für männliche Probanden mit einer schwangeren oder nicht schwangeren WOCBP-Partnerin sind keine Verhütungsmaßnahmen erforderlich. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs, die oral, intravaginal oder transdermal erfolgen kann
  • Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen, verbunden mit Hemmung des Eisprungs, die oral, injizierbar oder implantierbar sein kann
  • Intrauterinpessar (IUP) oder intrauterines Hormonfreisetzungssystem (IUS)
  • Beidseitiger Tubenverschluss
  • Vasektomie des männlichen Partners einer weiblichen Versuchsperson (mit ärztlicher Beurteilung und Bestätigung des chirurgischen Erfolgs der Vasektomie)
  • Sexuelle Abstinenz (nur bei Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs während des gesamten mit den Studienbehandlungen verbundenen Risikozeitraums)

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die sich keiner MRT des Gehirns unterziehen können.
• Teilnehmer mit einer intrakraniellen Blutung > Grad 2.
• Teilnehmer mit aktiver systemischer Erkrankung.
• Teilnehmer mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung.
• Teilnehmer mit vorheriger Exposition gegenüber BTK-Inhibitoren
• Vorherige bösartige Erkrankung (oder jede andere bösartige Erkrankung, die eine aktive Behandlung erfordert), mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Gebärmutterhalskrebs oder anderen Krebsarten, an denen die Person seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei ist.
• Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen vor der Dosierung zuvor eine systemische Krebstherapie einschließlich Prüfpräparaten oder Strahlentherapie erhalten haben. ODER 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist. Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen Nebenwirkungen aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit Neuropathie ≤ Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.
• Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder jede Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification oder korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms bei der Vorführung. Hinweis: Probanden mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern können sich für die Studie anmelden.
• Hat Schwierigkeiten mit oralen Medikamenten oder ist nicht in der Lage, sie zu schlucken, oder hat eine schwere Magen-Darm-Erkrankung, die die Aufnahme oraler Medikamente einschränken würde.
• Bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion, Vorgeschichte von PML oder einer aktiven signifikanten Infektion (z. B. bakteriell, viral oder pilzbedingt).
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegenüber Acalabrutinib, einschließlich des Wirkstoffs oder der Hilfsbestandteile.
• Aktive Blutung oder Blutungsdiathese in der Vorgeschichte (z. B. Hämophilie oder von-Willebrand-Krankheit).
• Unkontrollierte AIHA (autoimmune hämolytische Anämie) oder ITP (idiopathische thrombozytopenische Purpura).
• Erfordert eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitor/Induktor.
• Erfordert oder erhält eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten.
• Prothrombinzeit (PT)/INR oder aPTT (ohne Lupus-Antikoagulans) >2x ULN.
• Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol). Hinweis: Probanden, die Protonenpumpenhemmer erhalten und auf H2-Rezeptorantagonisten oder Antazida umsteigen, können an dieser Studie teilnehmen.
• Vorgeschichte schwerwiegender zerebrovaskulärer Erkrankungen/Ereignisse, einschließlich Schlaganfall oder intrakranieller Blutung, innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Wenn sich ein Proband einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ausreichend von etwaigen Toxizitäten und/oder Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Serologischer Hepatitis-B- oder C-Status: Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc) und negativ auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sind, müssen eine negative Polymerasekettenreaktion (PCR) haben und bereit sein, sich einer DNA-Untersuchung zu unterziehen PCR-Tests während der Studie sind zulässig. Diejenigen, die HBsAg-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
• Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper reagieren, müssen ein negatives PCR-Ergebnis haben, um teilnahmeberechtigt zu sein. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
• Stillen oder schwanger
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen Therapiestudie.
• Leberzirrhose, kategorisiert nach Child-Pugh-Score C.
• Unkontrollierter Bluthochdruck trotz optimaler medizinischer Behandlung.