Acalabrutinib i CNSL

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Deltageren skal have underskrevet og dateret en IRB/IEC godkendt skriftlig informeret samtykkeformular i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientpleje.
• Deltageren skal være villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre krav i undersøgelsen.
• Deltagere skal være mindst 18 år gamle på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Deltagere skal have en ECOG Performance Status 0-1 (se appendiks A).
• Forventet levetid på > 3 måneder (efter efterforskerens vurdering).
• Deltagere med tilbagevendende eller refraktær (R/R)R/R skal have histologisk bekræftet DLBCL CNS-lymfom (fra hjernebiopsi, CSF eller glaslegemebiopsi og inkluderer PCNSL og SCNSL) til fase I; R/R histologisk bekræftet DLBCL PCNSL (kun fra hjernebiopsi) for fase II. Deltagerne skal have bevis for R/R-sygdom på MR eller på CSF-cytologi. Deltagerne skal have modtaget mindst 1 linje CNS-styret forudgående behandling. Der er ingen maksimal grænse for antallet af tidligere behandlinger.
• Bekræftelse af tilgængelighed af tilstrækkeligt væv fra hjernebiopsi til korrelative undersøgelser er påkrævet før tilmelding (kun for fase II); disse prøver skal sendes til DFCI Coordinating Center inden for 60 dage efter registrering.

Følgende mængde arkiveret væv er påkrævet: Mindst 10 men op til 20 ufarvede formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) objektglas. Histologisk bekræftet væv vil være påkrævet fra tidspunktet for tilbagefald eller på tidspunktet for den første operation.

• Deltagerne skal være restitueret til ≤ grad 1 eller før-behandlingens baseline fra klinisk signifikante toksiske virkninger af tidligere behandling.
• Deltagerne skal kunne gennemgå MR.

• Deltagerne skal demonstrere tilstrækkeligt som defineret nedenfor (alle screeninglaboratorier skal udføres inden for 14 dage efter registrering, men før 1. dosis af undersøgelseslægemidlet):

  • Hæmatologi

    • Hvidt blodtal (WBC) ≥ 2 K/µL
    • Blodpladeantal ≥ 100 K/µL
    • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 K/µL
    • Hæmoglobin > 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (kriterier skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusion inden for de sidste 2 uger)
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutionel ULN ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance ≥30 ml/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN (kreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard)
    • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser)
    • Total bilirubin (TBILI) ≤ 1,5 x institutionel ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som skal have et samlet bilirubinniveau på < 3,0 x institutionel ULN) ELLER Direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN)

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som er seksuelt aktive, skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under behandlingen og i 2 dage efter den sidste dosis acalabrutinib. For mandlige forsøgspersoner med en gravid eller ikke-gravid WOCBP-partner kræves ingen præventionsforanstaltninger. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning, som kan være oral, intravaginal eller transdermal
  • Hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning, som kan være oral, injicerbar eller implanterbar
  • Intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
  • Bilateral tubal okklusion
  • Vasektomi af en kvindelig forsøgspersons mandlige partner (med medicinsk vurdering og bekræftelse af vasektomi kirurgisk succes)
  • Seksuel afholdenhed (kun hvis man afholder sig fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesbehandlingerne)

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere ude af stand til at gennemgå MR-hjerne.
• Deltagere med > Grad 2 intrakraniel blødning.
• Deltagere med aktiv systemisk sygdom.
• Deltagere med ukontrolleret sammenfaldende sygdom.
• Deltagere med tidligere eksponering for BTK-hæmmere
• Tidligere malignitet (eller enhver anden malignitet, der kræver aktiv behandling), med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller planocellulær hudcancer, in situ livmoderhalskræft eller anden cancer, hvorfra forsøgspersonen har været sygdomsfri i ≥ 3 år.
• Deltagere, der tidligere har modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler eller strålebehandling inden for 4 uger før dosering. ELLER 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification eller korrigeret QT-interval (QTc) > 480 msek. ved fremvisning. Bemærk: Forsøgspersoner med kontrolleret, asymptomatisk atrieflimren kan tilmelde sig undersøgelse.
• Har svært ved eller er ude af stand til at sluge oral medicin eller har betydelig gastrointestinal sygdom, der ville begrænse absorptionen af ​​oral medicin.
• Kendt historie med infektion med HIV, tidligere historie med PML eller enhver aktiv signifikant infektion (f.eks. bakteriel, viral eller svamp).
• Kendt historie med overfølsomhed eller anafylaksi over for acalabrutinib, inklusive aktive produkt eller hjælpestofkomponenter.
• Aktiv blødning eller anamnese med blødende diatese (f.eks. hæmofili eller von Willebrands sygdom).
• Ukontrolleret AIHA (autoimmun hæmolytisk anæmi) eller ITP (idiopatisk trombocytopenisk purpura).
• Kræver behandling med en stærk cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmer/inducer.
• Kræver eller modtager antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister.
• Protrombintid (PT)/INR eller aPTT (i fravær af lupus antikoagulant) >2x ULN.
• Kræver behandling med protonpumpehæmmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Bemærk: Forsøgspersoner, der modtager protonpumpehæmmere, og som skifter til H2-receptorantagonister eller antacida, er kvalificerede til at blive tilmeldt denne undersøgelse.
• Anamnese med betydelig cerebrovaskulær sygdom/hændelse, inklusive slagtilfælde eller intrakraniel blødning, inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Hvis en forsøgsperson havde fået foretaget en større operation, skal vedkommende være kommet sig tilstrækkeligt over enhver toksicitet og/eller komplikationer fra interventionen før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Hepatitis B eller C serologisk status: forsøgspersoner, der er hepatitis B kerne antistof (anti-HBc) positive og som er hepatitis B overflade antigen (HBsAg) negative, skal have en negativ polymerase kædereaktion (PCR) og skal være villige til at gennemgå DNA PCR-test under undersøgelsen for at være berettiget. De, der er HBsAg-positive eller hepatitis B PCR-positive, vil blive udelukket.
• Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C-antistof, skal have et negativt PCR-resultat for at være berettiget. De, der er hepatitis C PCR-positive, vil blive udelukket.
• Amning eller gravid
• Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk forsøg.
• Levercirrhose kategoriseret til Child Pugh Score C.
• Ukontrolleret hypertension trods optimal medicinsk behandling.