Akalabrutinib v CNSL

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat.
• Účastník musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli procedur souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta.
• Účastník musí být ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další požadavky studie.
• V den podpisu informovaného souhlasu musí být účastníkům alespoň 18 let.
• Účastníci musí mít výkonnostní stav ECOG 0-1 (viz příloha A).
• Očekávaná délka života > 3 měsíce (podle názoru zkoušejícího).
• Účastníci s rekurentním nebo refrakterním (R/R)R/R musí mít histologicky potvrzený DLBCL lymfom CNS (z biopsie mozku, CSF nebo biopsie sklivce a zahrnuje PCNSL a SCNSL) pro fázi I; R/R histologicky potvrzený DLBCL PCNSL (pouze z biopsie mozku) pro fázi II. Účastníci by měli mít známky onemocnění R/R na MRI nebo na cytologii CSF. Účastníci musí mít před terapií řízenou CNS alespoň 1 řadu. Neexistuje žádný maximální limit na počet předchozích terapií.
• Před zařazením do studie je vyžadováno potvrzení dostupnosti dostatečné tkáně z biopsie mozku pro korelativní studie (pouze pro fázi II); tyto vzorky musí být zaslány Koordinačnímu centru DFCI do 60 dnů od registrace.

Vyžaduje se následující množství archivované tkáně: Alespoň 10, ale až 20 nebarvených sklíček fixovaných ve formalínu a zalitých v parafínu (FFPE). Histologicky potvrzená tkáň bude vyžadována od doby relapsu nebo v době počáteční operace.

• Účastníci se musí zotavit na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu před léčbou z klinicky významných toxických účinků předchozí terapie.
• Účastníci musí být schopni podstoupit MRI.

• Účastníci musí prokázat adekvátnost, jak je definováno níže (všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od registrace, ale před 1. dávkou studovaného léku):

  • Hematologie

    • Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 2 K/µL
    • Počet krevních destiček ≥ 100 K/µL
    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 K/µL
    • Hemoglobin > 9,0 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l (kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů)
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální ULN (clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu)
    • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)
    • Celkový bilirubin (TBILI) ≤ 1,5 x institucionální ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkovou hladinu bilirubinu < 3,0 x institucionální ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s celkovými hladinami bilirubinu > 1,5 × ULN)

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které jsou sexuálně aktivní, musí během léčby a 2 dny po poslední dávce acalabrutinibu používat vysoce účinné metody antikoncepce. U mužů s těhotnou nebo netěhotnou partnerkou WOCBP nejsou vyžadována žádná antikoncepční opatření. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Kombinovaná (obsahující estrogen a progestogen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace, která může být perorální, intravaginální nebo transdermální
  • Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace, která může být perorální, injekční nebo implantovatelná
  • Nitroděložní tělísko (IUD) nebo intrauterinní hormonální systém (IUS)
  • Oboustranná okluze vejcovodů
  • Vasektomie mužského partnera ženského subjektu (s lékařským posouzením a potvrzením chirurgického úspěchu vasektomie)
  • Sexuální abstinence (pouze v případě, že se zdržíte heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studijní léčbou)

Kritéria vyloučení:

• Účastníci nemohli podstoupit MRI mozku.
• Účastníci s > 2. stupněm intrakraniálního krvácení.
• Účastníci s aktivním systémovým onemocněním.
• Účastníci s nekontrolovaným interkurentním onemocněním.
• Účastníci s předchozí expozicí inhibitorům BTK
• Předchozí malignita (nebo jakákoli jiná malignita vyžadující aktivní léčbu), s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku nebo jiné rakoviny, u které byl subjekt bez onemocnění po dobu ≥ 3 let.
• Účastníci, kteří podstoupili předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek nebo radioterapie během 4 týdnů před podáním dávky. NEBO 5 poločasů, podle toho, co je kratší Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí stav. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4 definované funkční klasifikací New York Heart Association nebo korigovaný QT interval (QTc) > 480 ms při screeningu. Poznámka: Do studie se mohou zapsat subjekty s kontrolovanou asymptomatickou fibrilací síní.
• Má potíže nebo není schopen polykat perorální léky nebo má závažné gastrointestinální onemocnění, které by omezovalo absorpci perorálního léku.
• Známá anamnéza infekce HIV, předchozí anamnéza PML nebo jakákoli aktivní významná infekce (např. bakteriální, virová nebo plísňová).
• Známá anamnéza přecitlivělosti nebo anafylaxe na acalabrutinib včetně aktivního přípravku nebo pomocných složek.
• Aktivní krvácení nebo anamnéza krvácivé diatézy (např. hemofilie nebo von Willebrandova choroba).
• Nekontrolovaná AIHA (autoimunitní hemolytická anémie) nebo ITP (idiopatická trombocytopenická purpura).
• Vyžaduje léčbu silným inhibitorem/induktorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4).
• Vyžaduje nebo dostává antikoagulační léčbu warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K.
• Protrombinový čas (PT)/INR nebo aPTT (v nepřítomnosti lupus antikoagulans) >2x ULN.
• Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol). Poznámka: Subjekty užívající inhibitory protonové pumpy, kteří přejdou na antagonisty H2-receptorů nebo antacida, jsou způsobilí pro zařazení do této studie.
• Anamnéza významného cerebrovaskulárního onemocnění/příhody, včetně mrtvice nebo intrakraniálního krvácení, během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
• Velký chirurgický výkon do 28 dnů po první dávce studovaného léku. Poznámka: Pokud měl subjekt velký chirurgický zákrok, musí se před první dávkou studovaného léku adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Sérologický stav hepatitidy B nebo C: jedinci, kteří jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a kteří jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), budou muset mít negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR) a musí být ochotni podstoupit DNA Testování PCR během studie bude způsobilé. Ti, kteří jsou HBsAg pozitivní nebo hepatitida B PCR pozitivní, budou vyloučeni.
• Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít negativní výsledek PCR, aby byly způsobilé. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni.
• Kojící nebo těhotná
• Souběžná účast v jiné terapeutické studii.
• Jaterní cirhóza zařazená do Child Pugh Score C.
• Nekontrolovaná hypertenze i přes optimální léčbu.