Acalabrutinib i CNSL

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste kunna förstå och vilja underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Deltagare måste ha undertecknat och daterat ett IRB/IEC-godkänt skriftligt informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer. Detta måste erhållas före utförandet av några protokollrelaterade procedurer som inte ingår i normal patientvård.
• Deltagaren måste vara villig och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra krav i studien.
• Deltagare måste vara minst 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
• Deltagare måste ha en ECOG Performance Status 0-1 (se bilaga A).
• Förväntad livslängd > 3 månader (enligt utredarens uppfattning).
• Deltagare med återkommande eller refraktär (R/R)R/R måste ha histologiskt bekräftat DLBCL CNS-lymfom (från hjärnbiopsi, CSF eller glaskroppsbiopsi, och inkluderar PCNSL och SCNSL) för fas I; R/R histologiskt bekräftad DLBCL PCNSL (endast från hjärnbiopsi) för fas II. Deltagarna bör ha bevis för R/R-sjukdom på MRT eller på CSF-cytologi. Deltagarna måste ha fått minst 1 rad CNS-riktad tidigare terapi. Det finns ingen maxgräns för antalet tidigare behandlingar.
• Bekräftelse på tillgänglighet av tillräckligt med vävnad från hjärnbiopsi för korrelativa studier krävs före inskrivning (endast för fas II); dessa prover måste skickas till DFCI Coordinating Center inom 60 dagar efter registrering.

Följande mängd arkiverad vävnad krävs: Minst 10 men upp till 20 ofärgade formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) objektglas. Histologiskt bekräftad vävnad kommer att krävas från tidpunkten för återfall eller vid tidpunkten för den första operationen.

• Deltagarna måste ha återhämtat sig till ≤ grad 1 eller före behandlingens baslinje från kliniskt signifikanta toxiska effekter av tidigare behandling.
• Deltagarna måste kunna genomgå MRT.

• Deltagarna måste visa tillräckligt enligt definitionen nedan (alla screeninglabb bör utföras inom 14 dagar efter registreringen men före den första dosen av studieläkemedlet):

  • Hematologi

    • Vitt blodvärde (WBC) ≥ 2 K/µL
    • Trombocytantal ≥ 100 K/µL
    • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 K/µL
    • Hemoglobin > 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (Kriterier måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) inom de senaste 2 veckorna)
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutionell ULN ELLER Uppmätt eller beräknad kreatininclearance ≥30 ml/min för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN (kreatininclearance bör beräknas enligt institutionell standard)
    • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤5 × ULN för deltagare med levermetastaser)
    • Totalt bilirubin (TBILI) ≤ 1,5 x institutionell ULN (förutom försökspersoner med Gilberts syndrom som måste ha en total bilirubinnivå på < 3,0 x institutionell ULN) ELLER Direkt bilirubin ≤ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 × ULN)

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som är sexuellt aktiva måste använda mycket effektiva preventivmetoder under behandlingen och i 2 dagar efter den sista dosen av acalabrutinib. För manliga försökspersoner med en gravid eller icke-gravid WOCBP-partner krävs inga preventivmedel. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning, som kan vara oral, intravaginal eller transdermal
  • Hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning, som kan vara oral, injicerbar eller implanterbar
  • Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint hormonfrisättande system (IUS)
  • Bilateral tubal ocklusion
  • Vasektomi av en kvinnlig försökspersons manliga partner (med medicinsk bedömning och bekräftelse av vasektomikirurgisk framgång)
  • Sexuell avhållsamhet (endast om man avstår från heterosexuellt samlag under hela riskperioden förknippad med studiebehandlingarna)

Exklusions kriterier:

• Deltagare som inte kan genomgå MRT hjärnan.
• Deltagare med > Grad 2 intrakraniell blödning.
• Deltagare med aktiv systemisk sjukdom.
• Deltagare med okontrollerad interkurrent sjukdom.
• Deltagare med tidigare exponering för BTK-hämmare
• Tidigare malignitet (eller annan malignitet som kräver aktiv behandling), förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer, in situ cervixcancer eller annan cancer som patienten har varit sjukdomsfri från i ≥ 3 år.
• Deltagare som tidigare har fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel eller strålbehandling inom 4 veckor före dosering. ELLER 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast. Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤Grad 1 eller baslinje. Deltagare med ≤Grad 2 neuropati kan vara berättigade.
• Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom såsom symtomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, eller någon klass 3 eller 4 hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification eller korrigerat QT-intervall (QTc) > 480 msek. vid visning. Obs: Försökspersoner med kontrollerat, asymtomatiskt förmaksflimmer kan anmäla sig till studien.
• Har svårt med eller kan inte svälja oral medicin eller har betydande gastrointestinala sjukdomar som skulle begränsa absorptionen av oral medicin.
• Känd historia av infektion med HIV, tidigare historia av PML eller någon aktiv betydande infektion (t.ex. bakteriell, viral eller svamp).
• Känd historia av överkänslighet eller anafylaxi mot acalabrutinib inklusive aktiv produkt eller hjälpämneskomponenter.
• Aktiv blödning eller historia av blödande diates (t.ex. hemofili eller von Willebrands sjukdom).
• Okontrollerad AIHA (autoimmun hemolytisk anemi) eller ITP (idiopatisk trombocytopen purpura).
• Kräver behandling med en stark cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hämmare/inducerare.
• Kräver eller får antikoagulering med warfarin eller motsvarande vitamin K-antagonister.
• Protrombintid (PT)/INR eller aPTT (i frånvaro av lupus antikoagulant) >2x ULN.
• Kräver behandling med protonpumpshämmare (t.ex. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Obs: Försökspersoner som får protonpumpshämmare som byter till H2-receptorantagonister eller antacida är berättigade att delta i denna studie.
• Anamnes på betydande cerebrovaskulär sjukdom/händelse, inklusive stroke eller intrakraniell blödning, inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet.
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar efter första dosen av studieläkemedlet. Obs: Om en försöksperson genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från eventuell toxicitet och/eller komplikationer från interventionen före den första dosen av studieläkemedlet.
• Hepatit B- eller C-serologisk status: försökspersoner som är positiva till hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) och som är hepatit B-ytantigen- (HBsAg)-negativa kommer att behöva ha en negativ polymeraskedjereaktion (PCR) och måste vara villiga att genomgå DNA PCR-testning under studien för att vara berättigad. De som är HBsAg-positiva eller hepatit B PCR-positiva kommer att exkluderas.
• Försökspersoner som är positiva med hepatit C-antikroppar måste ha ett negativt PCR-resultat för att vara berättigade. De som är hepatit C PCR-positiva kommer att exkluderas.
• Ammar eller är gravid
• Samtidigt deltagande i en annan terapeutisk prövning.
• Levercirros kategoriserad på Child Pugh Score C.
• Okontrollerad hypertoni trots optimal medicinsk behandling.