Acalabrutinib en CNSL

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• El participante debe haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto.
• El participante debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.
• Los participantes deben tener al menos 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
• Los participantes deben tener un estado de rendimiento ECOG 0-1 (consulte el Apéndice A).
• Esperanza de vida > 3 meses (a juicio del investigador).
• Los participantes con (R/R)R/R recurrente o refractario deben tener linfoma del SNC DLBCL confirmado histológicamente (de biopsia cerebral, LCR o biopsia vítrea, e incluye PCNSL y SCNSL) para la Fase I; R/R histológicamente confirmado DLBCL PCNSL (solo de biopsia cerebral) para la Fase II. Los participantes deben tener evidencia de enfermedad R/R en la resonancia magnética o en la citología del LCR. Los participantes deben haber recibido al menos 1 línea de terapia previa dirigida al SNC. No hay límite máximo en el número de terapias previas.
• Se requiere la confirmación de la disponibilidad de tejido suficiente de la biopsia cerebral para estudios correlativos antes de la inscripción (solo para la fase II); estas muestras deben enviarse al Centro de Coordinación de DFCI dentro de los 60 días posteriores al registro.

Se requiere la siguiente cantidad de tejido archivado: al menos 10 pero hasta 20 portaobjetos fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) sin teñir. Se requerirá tejido confirmado histológicamente desde el momento de la recaída o en el momento de la cirugía inicial.

• Los participantes deben haberse recuperado a ≤ grado 1 o al inicio previo al tratamiento de los efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia anterior.
• Los participantes deben poder someterse a una resonancia magnética.

• Los participantes deben demostrar que son adecuados, como se define a continuación (todos los análisis de laboratorio de detección deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al registro, pero antes de la primera dosis del fármaco del estudio):

  • Hematología

    • Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 2 K/µL
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 K/µL
    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 K/µL
    • Hemoglobina > 9,0 g/dl o ≥ 5,6 mmol/l (los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas)
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional O aclaramiento de creatinina medido o calculado ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional (el aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional)
    • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN (≤5 × LSN para participantes con metástasis hepática)
    • Bilirrubina total (TBILI) ≤ 1,5 x LSN institucional (excepto sujetos con síndrome de Gilbert que deben tener un nivel de bilirrubina total de < 3,0 x LSN institucional) O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN)

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) que son sexualmente activas deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante 2 días después de la última dosis de acalabrutinib. Para sujetos masculinos con una pareja WOCBP embarazada o no embarazada, no se requieren medidas anticonceptivas. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación, que puede ser oral, intravaginal o transdérmica
  • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación, que puede ser oral, inyectable o implantable
  • Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino liberador de hormonas (IUS)
  • Oclusión tubárica bilateral
  • Vasectomía de la pareja masculina de un sujeto femenino (con evaluación médica y confirmación del éxito quirúrgico de la vasectomía)
  • Abstinencia sexual (solo si se abstiene de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio)

Criterio de exclusión:

• Participantes incapaces de someterse a resonancia magnética cerebral.
• Participantes con hemorragia intracraneal > grado 2.
• Participantes con enfermedad sistémica activa.
• Participantes con enfermedad intercurrente no controlada.
• Participantes con exposición previa a inhibidores de BTK
• Neoplasia maligna previa (o cualquier otra neoplasia maligna que requiera tratamiento activo), excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer del que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante ≥ 3 años.
• Participantes que hayan recibido terapia anticancerosa sistémica previa, incluidos agentes en investigación o radioterapia, dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación. O 5 vidas medias, lo que sea más corto Nota: los participantes deben haberse recuperado de todos los AA debido a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York o el intervalo QT corregido (QTc) > 480 mseg. en la proyección. Nota: Los sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada pueden inscribirse en el estudio.
• Tiene dificultad o no puede tragar medicamentos orales o tiene una enfermedad gastrointestinal significativa que limitaría la absorción de medicamentos orales.
• Antecedentes conocidos de infección por VIH, antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva o cualquier infección significativa activa (p. ej., bacteriana, viral o fúngica).
• Antecedentes conocidos de hipersensibilidad o anafilaxia a acalabrutinib, incluido el producto activo o los componentes del excipiente.
• Sangrado activo o antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia o enfermedad de von Willebrand).
• AIHA no controlada (anemia hemolítica autoinmune) o ITP (púrpura trombocitopénica idiopática).
• Requiere tratamiento con un potente inhibidor/inductor del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
• Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes.
• Tiempo de protrombina (PT)/INR o aPTT (en ausencia de anticoagulante lúpico) >2x LSN.
• Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol). Nota: Los sujetos que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas del receptor H2 o antiácidos son elegibles para participar en este estudio.
• Historial de enfermedad/evento cerebrovascular significativo, incluido accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: si un sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Estado serológico de hepatitis B o C: los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) y que son negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) deberán tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa y deben estar dispuestos a someterse a pruebas de ADN Pruebas PCR durante el estudio para ser elegible. Se excluirán aquellos que sean HBsAg positivos o hepatitis B PCR positivos.
• Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos deberán tener un resultado de PCR negativo para ser elegibles. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos para hepatitis C.
• amamantando o embarazada
• Participación concurrente en otro ensayo terapéutico.
• Cirrosis hepática clasificada en Child Pugh Score C.
• Hipertensión no controlada a pesar del manejo médico óptimo.