Acalabrutinib dans le CNSL

Critère d'intégration:

• Les participants doivent être capables de comprendre et disposés à signer un document écrit de consentement éclairé.
• Le participant doit avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB/CEI conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Cela doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet.
• Le participant doit être disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude.
• Les participants doivent avoir au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
• Les participants doivent avoir un statut de performance ECOG 0-1 (voir annexe A).
• Espérance de vie > 3 mois (selon l'avis de l'investigateur).
• Les participants atteints de (R/R)R/R récurrent ou réfractaire doivent avoir un lymphome du SNC DLBCL confirmé histologiquement (provenant d'une biopsie cérébrale, du LCR ou d'une biopsie vitréenne, et comprend le PCNSL et le SCNSL) pour la phase I ; R/R histologiquement confirmé DLBCL PCNSL (à partir d'une biopsie cérébrale uniquement) pour la phase II. Les participants doivent présenter des signes de maladie R/R à l'IRM ou à la cytologie du LCR. Les participants doivent avoir reçu au moins 1 ligne de traitement antérieur dirigé par le SNC. Il n'y a pas de limite maximale au nombre de traitements antérieurs.
• La confirmation de la disponibilité d'une quantité suffisante de tissu provenant d'une biopsie cérébrale pour les études corrélatives est requise avant l'inscription (pour la phase II uniquement) ; ces échantillons doivent être envoyés au Centre de coordination DFCI dans les 60 jours suivant l'inscription.

La quantité suivante de tissus archivés est requise : Au moins 10 mais jusqu'à 20 lames non colorées, fixées au formol et incluses en paraffine (FFPE). Des tissus histologiquement confirmés seront nécessaires à partir du moment de la rechute ou au moment de la chirurgie initiale.

• Les participants doivent avoir récupéré au grade ≤ 1 ou au niveau de référence avant le traitement des effets toxiques cliniquement significatifs d'un traitement antérieur.
• Les participants doivent être en mesure de subir une IRM.

• Les participants doivent démontrer qu'ils sont adéquats, comme défini ci-dessous (tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours suivant l'inscription, mais avant la 1ère dose du médicament à l'étude) :

  • Hématologie

    • Numération sanguine (WBC) ≥ 2 K/µL
    • Numération plaquettaire ≥ 100 K/µL
    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 K/µL
    • Hémoglobine > 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L (les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) au cours des 2 dernières semaines)
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN institutionnelle OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée ≥ 30 mL/min pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnelle (la clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle)
    • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques)
    • Bilirubine totale (TBILI) ≤ 1,5 x LSN institutionnelle (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir un taux de bilirubine totale < 3,0 x LSN institutionnelle) OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN)

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) qui sont sexuellement actives doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement et pendant 2 jours après la dernière dose d'acalabrutinib. Pour les sujets masculins ayant une partenaire WOCBP enceinte ou non enceinte, aucune mesure de contraception n'est requise. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent:

  • Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation, qui peut être orale, intravaginale ou transdermique
  • Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation, qui peut être orale, injectable ou implantable
  • Dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
  • Occlusion tubaire bilatérale
  • Vasectomie du partenaire masculin d'un sujet féminin (avec évaluation médicale et confirmation du succès chirurgical de la vasectomie)
  • Abstinence sexuelle (uniquement si s'abstenir de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée aux traitements de l'étude)

Critère d'exclusion:

• Participants incapables de subir une IRM cérébrale.
• Participants atteints d'hémorragie intracrânienne de grade > 2.
• Participants atteints d'une maladie systémique active.
• Participants atteints d'une maladie intercurrente non maîtrisée.
• Participants ayant déjà été exposés à des inhibiteurs de la BTK
• Malignité antérieure (ou toute autre malignité nécessitant un traitement actif), à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'un autre cancer dont le sujet est exempt de maladie depuis ≥ 3 ans.
• Participants ayant reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur, y compris des agents expérimentaux ou une radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'administration. OU 5 demi-vies, selon la plus courte des deux. Remarque : les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que les arythmies symptomatiques, l'insuffisance cardiaque congestive ou l'infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association ou l'intervalle QT corrigé (QTc) > 480 msec à la projection. Remarque : les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée et asymptomatique peuvent s'inscrire à l'étude.
• A de la difficulté ou est incapable d'avaler des médicaments oraux ou a une maladie gastro-intestinale importante qui limiterait l'absorption des médicaments oraux.
• Antécédents connus d'infection par le VIH, antécédents de LEMP ou de toute infection significative active (p. ex., bactérienne, virale ou fongique).
• Antécédents connus d'hypersensibilité ou d'anaphylaxie à l'acalabrutinib, y compris le produit actif ou les composants des excipients.
• Saignement actif ou antécédents de diathèse hémorragique (p. ex., hémophilie ou maladie de von Willebrand).
• AIHA (anémie hémolytique auto-immune) ou ITP (purpura thrombocytopénique idiopathique) non contrôlés.
• Nécessite un traitement avec un puissant inhibiteur/inducteur du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
• Nécessite ou reçoit une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes de la vitamine K équivalents.
• Temps de prothrombine (PT)/INR ou aPTT (en l'absence d'anticoagulant lupique) > 2x LSN.
• Nécessite un traitement avec des inhibiteurs de la pompe à protons (p. ex., oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, rabéprazole ou pantoprazole). Remarque : Les sujets recevant des inhibiteurs de la pompe à protons qui passent aux antagonistes des récepteurs H2 ou aux antiacides sont éligibles pour l'inscription à cette étude.
• Antécédents de maladie / événement cérébrovasculaire significatif, y compris accident vasculaire cérébral ou hémorragie intracrânienne, dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : Si un sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de toute toxicité et/ou complication de l'intervention avant la première dose du médicament à l'étude.
• Statut sérologique de l'hépatite B ou C : les sujets qui sont positifs pour l'anticorps central de l'hépatite B (anti-HBc) et qui sont négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) devront avoir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative et doivent être disposés à subir un test ADN Test PCR pendant l'étude pour être éligible. Ceux qui sont HBsAg positifs ou hépatite B PCR positifs seront exclus.
• Les sujets positifs pour les anticorps anti-hépatite C devront avoir un résultat PCR négatif pour être éligibles. Ceux qui sont positifs à la PCR de l'hépatite C seront exclus.
• Allaitement ou enceinte
• Participation simultanée à un autre essai thérapeutique.
• Cirrhose du foie classée au score Child Pugh C.
• HTA non contrôlée malgré une prise en charge médicale optimale.