Acalabrutinib nel CNSL

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Il partecipante deve aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto.
• Il partecipante deve essere disposto e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.
• I partecipanti devono avere almeno 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
• I partecipanti devono avere un ECOG Performance Status 0-1 (vedi Appendice A).
• Aspettativa di vita > 3 mesi (secondo l'opinione dello sperimentatore).
• - I partecipanti con recidiva o refrattaria (R/R)R/R devono avere un linfoma del SNC DLBCL confermato istologicamente (da biopsia cerebrale, CSF o biopsia vitreale, e include PCNSL e SCNSL) per la Fase I; R/R confermato istologicamente DLBCL PCNSL (solo dalla biopsia cerebrale) per la Fase II. I partecipanti devono avere evidenza di malattia R/R alla risonanza magnetica o alla citologia del liquido cerebrospinale. I partecipanti devono aver ricevuto almeno 1 linea di terapia precedente diretta al SNC. Non esiste un limite massimo al numero di terapie precedenti.
• Prima dell'arruolamento è richiesta la conferma della disponibilità di tessuto sufficiente dalla biopsia cerebrale per gli studi correlati (solo per la fase II); tali campioni devono essere inviati al Centro di Coordinamento DFCI entro 60 giorni dalla registrazione.

È richiesta la seguente quantità di tessuto archiviato: Almeno 10 ma fino a 20 vetrini non colorati, fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE). Il tessuto istologicamente confermato sarà richiesto dal momento della recidiva o al momento dell'intervento chirurgico iniziale.

• I partecipanti devono essersi ripresi a ≤ grado 1 o al basale pre-trattamento da effetti tossici clinicamente significativi della terapia precedente.
• I partecipanti devono essere in grado di sottoporsi a risonanza magnetica.

• I partecipanti devono dimostrare di essere adeguati come definito di seguito (tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dalla registrazione ma prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio):

  • Ematologia

    • Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 2 K/µL
    • Conta piastrinica ≥ 100 K/µL
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 K/µL
    • Emoglobina > 9,0 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L (i criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane)
    • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN istituzionale O Clearance della creatinina misurata o calcolata ≥30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale (la clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale)
    • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)
    • Bilirubina totale (TBILI) ≤ 1,5 x ULN istituzionale (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert che devono avere un livello di bilirubina totale < 3,0 x ULN istituzionale) O Bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN)

• Le donne in età fertile (WOCBP) sessualmente attive devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib. Per i soggetti di sesso maschile con una partner WOCBP incinta o non gravida, non è richiesta alcuna misura contraccettiva. Metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione, che può essere orale, intravaginale o transdermica
  • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione, che può essere orale, iniettabile o impiantabile
  • Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
  • Occlusione tubarica bilaterale
  • Vasectomia del partner maschile di una donna (con valutazione medica e conferma del successo chirurgico della vasectomia)
  • Astinenza sessuale (solo in caso di astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti in studio)

Criteri di esclusione:

• Partecipanti impossibilitati a sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale.
• Partecipanti con > emorragia intracranica di grado 2.
• Partecipanti con malattia sistemica attiva.
• Partecipanti con malattia intercorrente incontrollata.
• Partecipanti con precedente esposizione agli inibitori BTK
• Pregresso tumore maligno (o qualsiasi altro tumore maligno che richieda un trattamento attivo), ad eccezione del carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ o altro tumore da cui il soggetto è libero da malattia da ≥ 3 anni.
• - Partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali o radioterapia entro 4 settimane prima della somministrazione. OPPURE 5 emivite, a seconda di quale sia più breve Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association o intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec allo screening. Nota: i soggetti con fibrillazione atriale controllata e asintomatica possono iscriversi allo studio.
• Ha difficoltà o non è in grado di deglutire i farmaci per via orale o ha una malattia gastrointestinale significativa che limiterebbe l'assorbimento dei farmaci per via orale.
• Storia nota di infezione da HIV, storia precedente di leucemia promielocitica o qualsiasi infezione attiva significativa (p. es., batterica, virale o fungina).
• Anamnesi nota di ipersensibilità o anafilassi ad acalabrutinib incluso il prodotto attivo o componenti eccipienti.
• Sanguinamento attivo o anamnesi di diatesi emorragica (p. es., emofilia o malattia di von Willebrand).
• AIHA incontrollata (anemia emolitica autoimmune) o ITP (porpora trombocitopenica idiopatica).
• Richiede un trattamento con un potente inibitore/induttore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
• Richiede o riceve anticoagulanti con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti.
• Tempo di protrombina (PT)/INR o aPTT (in assenza di lupus anticoagulante) >2x ULN.
• Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (p. es., omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo). Nota: i soggetti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento in questo studio.
• - Storia di malattia/evento cerebrovascolare significativo, inclusi ictus o emorragia intracranica, entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanza dall'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Stato sierologico dell'epatite B o C: i soggetti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B (anti-HBc) e che sono negativi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) dovranno avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa e devono essere disposti a sottoporsi a DNA Test PCR durante lo studio per essere ammissibili. Saranno esclusi coloro che sono HBsAg positivi o PCR positivi per l'epatite B.
• I soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo per essere idonei. Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR per l'epatite C.
• Allattamento o gravidanza
• Partecipazione concomitante ad un altro studio terapeutico.
• Cirrosi epatica classificata al Child Pugh Score C.
• Ipertensione incontrollata nonostante una gestione medica ottimale.