Acalabrutinibe em CNSL

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• O participante deve ter assinado e datado um formulário de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB/IEC de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do paciente.
• O participante deve estar disposto e ser capaz de cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais e outros requisitos do estudo.
• Os participantes devem ter pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Os participantes devem ter um status de desempenho ECOG 0-1 (consulte o Apêndice A).
• Expectativa de vida > 3 meses (na opinião do investigador).
• Os participantes com (R/R)R/R recorrente ou refratário devem ter linfoma do SNC DLBCL confirmado histologicamente (de biópsia cerebral, LCR ou biópsia vítrea, e inclui PCNSL e SCNSL) para a Fase I; R/R DLBCL PCNSL confirmado histologicamente (somente por biópsia cerebral) para a Fase II. Os participantes devem ter evidência de doença R/R na ressonância magnética ou na citologia do líquido cefalorraquidiano. Os participantes devem ter recebido pelo menos 1 linha de terapia anterior dirigida ao SNC. Não há limite máximo para o número de terapias anteriores.
• A confirmação da disponibilidade de tecido suficiente da biópsia cerebral para estudos correlativos é necessária antes da inscrição (somente para a fase II); essas amostras devem ser enviadas ao Centro de Coordenação do DFCI em até 60 dias após o registro.

É necessária a seguinte quantidade de tecido arquivado: Pelo menos 10, mas até 20 lâminas não coradas fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE). Tecido confirmado histologicamente será necessário a partir do momento da recidiva ou no momento da cirurgia inicial.

• Os participantes devem ter recuperado para ≤ grau 1 ou linha de base pré-tratamento de efeitos tóxicos clinicamente significativos da terapia anterior.
• Os participantes devem ser capazes de passar por ressonância magnética.

• Os participantes devem demonstrar adequação conforme definido abaixo (todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 14 dias após o registro, mas antes da 1ª dose do medicamento do estudo):

  • Hematologia

    • Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 2 K/µL
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 K/µL
    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 K/µL
    • Hemoglobina > 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L (Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias (GVP) nas últimas 2 semanas)
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional OU depuração de creatinina medida ou calculada ≥30 mL/min para participante com níveis de creatinina >1,5 x LSN institucional (a depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional)
    • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (≤5 x LSN para participantes com metástases hepáticas)
    • Bilirrubina total (TBILI) ≤ 1,5 x LSN institucional (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert que devem ter um nível de bilirrubina total < 3,0 x LSN institucional) OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 × LSN)

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que são sexualmente ativas devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento e por 2 dias após a última dose de Acalabrutinibe. Para indivíduos do sexo masculino com uma parceira WOCBP grávida ou não grávida, não são necessárias medidas contraceptivas. Métodos altamente eficazes de contracepção incluem:

  • Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação, que pode ser oral, intravaginal ou transdérmica
  • Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação, que pode ser oral, injetável ou implantável
  • Dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema liberador de hormônio intrauterino (SIU)
  • Oclusão tubária bilateral
  • Vasectomia do parceiro masculino de uma mulher (com avaliação médica e confirmação do sucesso cirúrgico da vasectomia)
  • Abstinência sexual (somente se abstendo-se de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo)

Critério de exclusão:

• Participantes incapazes de passar por ressonância magnética do cérebro.
• Participantes com hemorragia intracraniana > Grau 2.
• Participantes com doença sistêmica ativa.
• Participantes com doença intercorrente não controlada.
• Participantes com exposição prévia a inibidores de BTK
• Malignidade prévia (ou qualquer outra malignidade que requeira tratamento ativo), exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ ou outro câncer do qual o sujeito esteja livre de doença por ≥ 3 anos.
• Participantes que receberam terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação ou radioterapia dentro de 4 semanas antes da dosagem. OU 5 meias-vidas, o que for menor Nota: Os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association ou intervalo QT corrigido (QTc) > 480 mseg na triagem. Nota: Indivíduos com fibrilação atrial assintomática controlada podem se inscrever no estudo.
• Tem dificuldade ou é incapaz de engolir medicação oral ou tem doença gastrointestinal significativa que limitaria a absorção da medicação oral.
• História conhecida de infecção por HIV, história prévia de PML ou qualquer infecção significativa ativa (por exemplo, bacteriana, viral ou fúngica).
• História conhecida de hipersensibilidade ou anafilaxia ao acalabrutinibe, incluindo o produto ativo ou componentes do excipiente.
• Sangramento ativo ou história de diátese hemorrágica (por exemplo, hemofilia ou doença de von Willebrand).
• AIHA não controlada (anemia hemolítica autoimune) ou PTI (púrpura trombocitopênica idiopática).
• Requer tratamento com um forte inibidor/indutor do citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
• Requer ou está recebendo anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K.
• Tempo de protrombina (PT)/INR ou aPTT (na ausência de anticoagulante lúpico) >2x LSN.
• Requer tratamento com inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol ou pantoprazol). Nota: Os indivíduos que recebem inibidores da bomba de prótons que mudam para antagonistas do receptor H2 ou antiácidos são elegíveis para inscrição neste estudo.
• História de doença/evento cerebrovascular significativo, incluindo acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana, dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• Procedimento cirúrgico de grande porte dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo. Nota: Se um indivíduo passou por uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Status sorológico da hepatite B ou C: os indivíduos que são positivos para o anticorpo central da hepatite B (anti-HBc) e que são negativos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) precisam ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa e devem estar dispostos a se submeter ao DNA Teste de PCR durante o estudo para ser elegível. Aqueles que são positivos para HBsAg ou PCR para hepatite B serão excluídos.
• Indivíduos positivos para anticorpos contra hepatite C precisarão ter um resultado de PCR negativo para serem elegíveis. Aqueles que são PCR positivo para hepatite C serão excluídos.
• Amamentando ou grávida
• Participação concomitante em outro ensaio terapêutico.
• Cirrose hepática categorizada em Child Pugh Score C.
• Hipertensão não controlada, apesar do tratamento médico ideal.