Акалабрутиниб в CNSL

Критерии включения:

• Участники должны быть в состоянии понять и быть готовыми подписать письменный документ информированного согласия.
• Участник должен поставить дату и подпись в одобренной IRB/IEC письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом.
• Участник должен быть готов и способен соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.
• Участникам должно быть не менее 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Участники должны иметь рабочий статус ECOG 0-1 (см. Приложение A).
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев (по мнению исследователя).
• Участники с рецидивирующей или рефрактерной (Р/Р)Р/Р должны иметь гистологически подтвержденную DLBCL-лимфому ЦНС (из биопсии головного мозга, спинномозговой жидкости или биопсии стекловидного тела, включая PCNSL и SCNSL) для фазы I; R / R гистологически подтвержденный DLBCL PCNSL (только из биопсии головного мозга) для фазы II. Участники должны иметь доказательства Р/Р заболевания на МРТ или цитологии ЦСЖ. Участники должны были получить по крайней мере 1 линию предшествующей терапии, направленной на ЦНС. Максимальное количество предшествующих терапий не ограничено.
• До зачисления требуется подтверждение наличия достаточного количества ткани из биопсии головного мозга для корреляционных исследований (только для фазы II); эти образцы должны быть отправлены в Координационный центр DFCI в течение 60 дней после регистрации.

Требуется следующее количество архивных тканей: не менее 10, но не более 20 неокрашенных предметных стекол, фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE). Гистологически подтвержденная ткань потребуется с момента рецидива или во время начальной операции.

• Участники должны были восстановиться до ≤ степени 1 или исходного уровня до лечения от клинически значимых токсических эффектов предшествующей терапии.
• Участники должны иметь возможность пройти МРТ.

• Участники должны продемонстрировать адекватность, как определено ниже (все скрининговые лаборатории должны быть выполнены в течение 14 дней после регистрации, но до 1-й дозы исследуемого препарата):

  • Гематология

    • Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 2 K/мкл
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 K/мкл
    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 тыс./мкл
    • Гемоглобин > 9,0 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л (критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель)
    • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН учреждения ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 x ВГН учреждения (клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения)
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН для участников с метастазами в печень)
    • Общий билирубин (ТБИЛИ) ≤ 1,5 x ВГН в учреждениях (за исключением субъектов с синдромом Жильбера, у которых уровень общего билирубина должен быть <3,0 x ВГН в учреждениях) ИЛИ Прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнями общего билирубина >1,5 x ВГН)

• Женщины детородного возраста (WOCBP), ведущие половую жизнь, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 дней после приема последней дозы акалабрутиниба. Для субъектов мужского пола с беременной или небеременной партнершей WOCBP никаких мер контрацепции не требуется. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Комбинированная (содержащая эстроген и прогестаген) гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции, которая может быть пероральной, интравагинальной или трансдермальной.
  • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции, которая может быть пероральной, инъекционной или имплантируемой.
  • Внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система, высвобождающая гормоны (ВМС)
  • Двусторонняя трубная окклюзия
  • Вазэктомия мужчины-партнера женщины (с медицинской оценкой и подтверждением хирургического успеха вазэктомии)
  • Половое воздержание (только при воздержании от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением)

Критерий исключения:

• Участники не могут пройти МРТ головного мозга.
• Участники с внутричерепным кровоизлиянием > 2 степени.
• Участники с активным системным заболеванием.
• Участники с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием.
• Участники с предшествующим воздействием ингибиторов BTK
• Злокачественное новообразование в анамнезе (или любое другое злокачественное новообразование, требующее активного лечения), за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или другого рака, от которого у субъекта не было заболевания в течение ≥ 3 лет.
• Участники, которые ранее получали системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты или лучевую терапию, в течение 4 недель до введения дозы. ИЛИ 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче. Примечание. Участники должны оправиться от всех НЯ, вызванных предыдущей терапией, до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или скорректированный интервал QT (QTc) > 480 мс на скрининге. Примечание. В исследование могут быть включены субъекты с контролируемой бессимптомной фибрилляцией предсердий.
• Испытывает трудности или не может глотать пероральные лекарства или страдает серьезным желудочно-кишечным заболеванием, которое ограничивает всасывание пероральных лекарств.
• Известный анамнез инфекции ВИЧ, предшествующий анамнез ПМЛ или любой активной значимой инфекции (например, бактериальной, вирусной или грибковой).
• Известная история гиперчувствительности или анафилаксии к акалабрутинибу, включая активный продукт или вспомогательные компоненты.
• Активное кровотечение или геморрагический диатез в анамнезе (например, гемофилия или болезнь фон Виллебранда).
• Неконтролируемая АИГА (аутоиммунная гемолитическая анемия) или ИТП (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура).
• Требуется лечение сильным ингибитором/индуктором цитохрома P450 3A4 (CYP3A4).
• Требует или получает антикоагулянтную терапию варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К.
• Протромбиновое время (ПВ)/МНО или аЧТВ (при отсутствии волчаночного антикоагулянта) >2x ВГН.
• Требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом). Примечание. Субъекты, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или антациды, имеют право на участие в этом исследовании.
• История серьезного цереброваскулярного заболевания/события, включая инсульт или внутричерепное кровоизлияние, в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Серьезная хирургическая процедура в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от любой токсичности и/или осложнений после вмешательства до первой дозы исследуемого препарата.
• Серологический статус гепатита B или C: субъекты с положительным результатом на основные антитела к гепатиту B (анти-HBc) и отрицательные с поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) должны пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) и должны быть готовы пройти ДНК ПЦР-тестирование во время исследования, чтобы иметь право на участие. Те, у кого положительный результат HBsAg или положительный результат ПЦР на гепатит В, будут исключены.
• Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны иметь отрицательный результат ПЦР, чтобы иметь право на участие. Те, у кого положительный результат ПЦР на гепатит С, будут исключены.
• Кормление грудью или беременность
• Параллельное участие в другом терапевтическом исследовании.
• Цирроз печени классифицируется по шкале Чайлд-Пью C.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.