同時性オリゴ転移EGFR変異NSCLC（STEREO）患者におけるオシメルチニブと局所切除放射線療法 (STEREO)
同期オリゴ転移EGFR変異非小細胞肺癌患者における第一選択オシメルチニブと局所切除放射線療法の安全性と有効性を評価する多施設単群第II相試験
調査の概要
詳細な説明
上皮成長因子受容体 (EGFR) 変異を標的とすることで、転移性非小細胞肺癌 (NSCLC) の治療が根本的に変わりました。
いくつかの無作為化第 III 相研究では、第 1 世代 (エルロチニブまたはゲフィチニブ) または第 2 世代 (アファチニブ) の EGFR 標的 TKI と標準的なプラチナベースの化学療法が比較され、いずれも客観的奏効率 (ORR) と無増悪生存期間 (PFS) の有意な改善が報告されています。 ）。 T790M 変異による TKI 耐性発現を有する患者（患者の約 50% における耐性機序）については、オシメルチニブは白金ベースの化学療法よりも優れており、臨床的に重要な ORR および PFS が大幅に改善されています。 最近、FLAURA試験では、未治療のEGFR変異陽性進行NSCLCについて、第1世代TKI（エルロチニブまたはゲフィチニブ）と比較してオシメルチニブのPFSが改善し、ORRに差はなかったことが報告されました。 より長いフォローアップでは、一次治療のオシメルチニブも生存率の改善と関連していました。
集学的治療への局所療法の統合は、患者が転移段階の疾患に苦しんでいるにもかかわらず、EGFR を標的とする TKI 単独の制限を克服するための有望な戦略です。 これは、EGFR を標的とする TKI の下での疾患の進行が、転移性疾患の元の部位で最も頻繁に発生し、患者の大部分が限られた数の転移性病変で疾患の進行を示すという観察に基づいています。 アルハラビ等。は一連の 49 人の患者で、患者の 47.0%、32.6%、および 20.4% が、EGFR 標的 TKI への疾患の最初の進行として、元の部位の障害、元の部位と遠隔部位の障害の組み合わせ、および遠隔部位の障害を発症したことを報告しました。 原発腫瘍のサイズは、元の部位の失敗の最も重要な予測因子でした。 李等。第一選択のEGFR標的TKIで治療された約266人の患者が報告され、疾患の進行は、それぞれ39％と61％で元の部位と遠隔部位で報告されました。 郭ら。は、元の部位、元の部位と離れた部位を合わせた疾患の進行、および離れた部位をそれぞれ50％、28％、22％報告した。 その結果、EGFR を標的とする TKI は、残存がん細胞が最終的に耐性を獲得し、さらなる疾患進行の原因となる肉眼的疾患の部位を制御する効果が低いように思われます。
少進行性疾患部位の早期のイメージングベースの検出と、TKI の継続と組み合わせた局所アブレーションは、この耐性の発達を克服するための 1 つの戦略です。EGFR を標的とする TKI に対する耐性を獲得した転移部位は、根底にある耐性メカニズムに関係なく、局所アブレーション治療によって根絶されます。一方、進行していない EGFR 感受性の部位は、TKI 療法によって継続的に標的にされ、制御されます。 この併用療法戦略は、最近のスイスのコホート研究を含むいくつかのレトロスペクティブ研究で有望な結果を示しています。この研究では、オリゴプログレッシブ T790M 変異 NSCLC 患者におけるオシメルチニブの継続に追加された局所切除治療が、全生存期間 (OS) を延長する介入として特定されました。 無作為化第 II 相試験では、現在、オリゴプログレッシブ ドライバー変異 NSCLC 患者に対する局所切除放射線療法のこの仮説を検証しています (NCT03256981)。反応評価のためのリキッドバイオプシーの評価は、局所切除治療後に抵抗性疾患が残存している患者を特定するための重要なトランスレーショナルエンドポイントです。
ただし、少進行性疾患の局所根絶戦略には、肉眼的に進行性の疾患にすでに変換されている場合にのみ、イメージングが耐性の発達を検出できるという制限があります。 獲得した抵抗性発達の最初の部位を超えた抵抗性疾患の全身的普及がすでに発生している可能性があり、これは、大部分の患者が局所切除治療後にさらなる疾患進行を発症するという発見によって裏付けられています。 その結果、画像に基づく進行が進行する前に、後天性EGFR耐性を発症するリスクが高い局所疾患部位を早期に標的とすることには、強力な理論的根拠があります。 この戦略は、脳転移を有する患者のレトロスペクティブ データによって裏付けられており、早期の放射線手術と EGFR 標的 TKI の併用は、EGFR 標的 TKI 単独と比較して OS を改善し、疾患進行時の放射線治療を遅らせた (HR 0.39、46 か月対 25 か月) . 先行 SBRT の仮説は、ASCO 2020 で発表された第 1 世代 EGFR TKI で治療されたオリゴ転移 EGFR 変異 NSCLC 患者の最近の無作為化第 III 相試験によって支持されています。全身療法のみ。 ただし、この研究は、第 1 世代の TKI のみの使用、特に必須の第 2 選択治療としての化学療法によって制限されています。
少数転移性 NSCLC に対する局所切除療法を併用した集学的全身療法の価値は、最近、いくつかのランダム化試験で評価されています。 すべての研究で、標準治療の全身療法に局所アブレーション療法を追加することで、有意かつ臨床的に関連のある OS または PFS の改善が報告されました。 しかし、これらの研究には、活性化ドライバー変異を持つごく少数の NSCLC 患者しか含まれておらず、事前に局所放射線療法を追加することの利点は、活性化ドライバー変異と TKI による治療を伴うこの NSCLC 患者集団では小さいか大きい可能性があります。TKI の全身効果が高いため小さい潜在的な顕微鏡的疾患がTKIによってうまく制御された場合、局所治療の利点が最も明らかになる可能性があるため、化学療法またはそれ以上と比較して。
その結果、オリゴ転移EGFR変異NSCLC患者における局所切除療法を評価する臨床的必要性があり、同時に、この集団が特に集学的治療から利益を得る可能性があるという強力な理論的根拠があります。局所切除療法の利益は最大であると予想されますEGFRターゲティングに当てはまる、局所的に未治療の微視的疾患を制御するための効果的な全身療法の状況において。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Meldola、イタリア、47014
- IRCCS - Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST)
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Milano、イタリア
- Instituto Europeo di Oncologia (IEO)
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Treviso、イタリア
- AULSS2 Marca Trevigiana Treviso
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Amsterdam、オランダ、1006 BE
- The Netherlands Cancer Institute Amsterdam
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Leiden、オランダ
- Leiden University Medical Center
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Singapore、シンガポール
- National University Hospital
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Aarau、スイス
- Kantonsspital Aarau
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Zürich、スイス、8091
- Universitätsspital Zürich USZ
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Gothenburg、スウェーデン
- Sahlgrenska University Hospital
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Stockholm、スウェーデン、171 76
- Karolinska Universitetssjukhuset Solna
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Alicante、スペイン、03010
- Hospital General de Alicante
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Barcelona、スペイン、08035
- Vall d'Hebron University Hospital
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Barcelona、スペイン
- Catalan Institute of Oncology, L'Hospitalet de Llobregat
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Madrid、スペイン、28050
- Centro Integral Oncologíco Clara Campal (CIOCC) HM Hospitales
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Valencia、スペイン
- Hospital Clínico de Valencia
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Gdańsk、ポーランド
- Medical University Gdansk
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Goyang-si、大韓民国、10408
- National Cancer Center
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Sinchon-dong、大韓民国
- Severance Hospital, Yonsei University Health System
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- T790M耐性変異の有無にかかわらず、組織学的に確認された治療未経験のEGFR変異NSCLC。 -感作性EGFR変異（エクソン19欠失および/またはエクソン21 L858R）の存在が認定検査機関によって検出されました。
- 同期オリゴ転移ステージ IV 疾患 (最大 5 病変)
- -RECIST v1.1に従って定義された測定可能な疾患
- -局所的な判断による根治的放射線療法の対象となるすべての病変
- 18歳以上
- ECOGパフォーマンスステータス0-2
- 平均余命は12ヶ月以上
- 十分な血液学的機能、腎機能、肝機能
- 過去2年間に最後の月経があった女性を含む、出産の可能性のある女性は、登録前7日以内に尿または血清妊娠検査で陰性でなければなりません。
- プロトコール処理用の書面によるIC
除外基準:
- NSCLCの以前の化学療法、免疫療法、放射線療法または治療手術（例外は、CNSまたは副腎転移の切除腔の切除および術後放射線療法）
- 5 つを超える遠隔オリゴ転移 (任意の 2 つ目の胸腔内病変は遠隔転移としてカウントされます。局所リンパ節転移は 5 つのオリゴ転移にはカウントされません) および 2 つを超える胸腔内病変。
- 放射線外科または脳神経外科の対象とならない脳転移
- 軟髄膜転移の存在
- 症候性脊髄圧迫
- 根治的放射線療法に適していない頭蓋外転移部位
- -現在、強力なCYP3A4誘導物質であることが知られている薬またはハーブサプリメントを服用している
- 重度または制御されていない全身性疾患の証拠
- 難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患、処方された製品を飲み込めない、またはオシメルチニブの十分な吸収を妨げる重大な腸切除の既往
- -次の心臓基準のいずれか：QTcF > 470ミリ秒;安静時心電図のリズム、伝導または形態における臨床的に重要な異常; QTc延長のリスクまたは不整脈イベントのリスクを高める要因
- 間質性肺疾患（ILD）、薬物誘発性ILD、ステロイド治療を必要とする放射線肺炎の過去の病歴、または臨床的に活性なILDの証拠
- 肺放射線の禁忌である特発性肺線維症。
- -オシメルチニブの活性または不活性な賦形剤、またはオシメルチニブと同様の化学構造またはクラスを持つ薬物に対する過敏症の病歴。
- -患者が研究の手順、制限、および要件を遵守する可能性が低い場合、患者は研究に参加すべきではないという研究者による判断
- 妊娠中または授乳期の女性。
- -試験中に効果的な避妊法を使用する意思がない、出産の可能性のある性的に活発な男性と女性、およびオシメルチニブの最後の投与後、女性は最大6週間、男性は最大4か月。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：オシメルチニブ & SBRT
オシメルチニブ 80mg を 1 日 1 回経口投与、進行または許容できない毒性が生じるまで、および原発腫瘍およびすべての転移部位に対する局所切除放射線療法（SBRT）。
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オシメルチニブはチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）です。 これは、感作変異 (EGFRm) および TKI 耐性変異 T790M を持つ上皮成長因子受容体 (EGFR) の不可逆的な阻害剤です。 適切な数のオシメルチニブ錠剤 (80 mg または毒性のために減量する場合は 40 mg) が患者に提供され、自宅で自己投与されます。
他の名前：
SBRT は、リスクに適応した SBRT を使用して、最大 5 つの SBRT フラクションで提供されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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原発腫瘍およびすべての転移に対する一次治療のEGFR標的オシメルチニブおよびSBRTの安全性
時間枠：-試験のフォローアップの最初の18か月間のいつでも、治療を必要とするグレード2以上の肺炎の割合
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登録後最初の 18 か月間に治療を必要とするグレード 2 以上の肺炎を経験した患者の数として定義され、主要エンドポイントの安全性コホートの患者の総数を上回りました。
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-試験のフォローアップの最初の18か月間のいつでも、治療を必要とするグレード2以上の肺炎の割合
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原発腫瘍およびすべての転移に対する一次治療のEGFR標的オシメルチニブおよびSBRTの有効性
時間枠：登録日から記録された進行または死亡までの時間。最初の患者の登録後44か月
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安全性が証明された場合、有効性コホートにおいて、RECIST v1.1 に従って無増悪生存期間 (PFS) の観点から有効性が階層的にテストされます。 PFS は、進行が記録されていない場合は、登録日から進行または死亡が記録されるまでの時間として定義されます。 |
登録日から記録された進行または死亡までの時間。最初の患者の登録後44か月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全生存期間 (OS)
時間枠：入学日から何らかの原因による死亡までの時間。打ち切りは、最後のフォローアップ日に行われ、最大で約 1 回評価されます。最初の患者の登録後44か月
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入学日から何らかの原因による死亡までの期間として定義されます。
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入学日から何らかの原因による死亡までの時間。打ち切りは、最後のフォローアップ日に行われ、最大で約 1 回評価されます。最初の患者の登録後44か月
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疾患の進行パターン
時間枠：登録後 18 か月まで評価
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疾患の進行のパターンとして定義されるのは、最初の進行の部位として定義されます: なし、局所領域、遠隔 (骨、脳、肝臓など)、または局所領域と遠隔の両方
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登録後 18 か月まで評価
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無増悪生存期間
時間枠：登録時に診断されたオリゴ転移を除く、登録日から新しい転移の発生までの時間最初の患者の登録後44か月
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登録時に診断されたオリゴ転移を除く、登録日から新しい転移の発生までの時間として定義されます
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登録時に診断されたオリゴ転移を除く、登録日から新しい転移の発生までの時間最初の患者の登録後44か月
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客観的回答率
時間枠：すべての試験評価時点での登録からの時間 - 最大で約 1 回評価されます。最初の患者の登録後44か月
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RECIST v1.1 に従って、最良の全体的な反応 [完全反応 (CR) または部分反応 (PR)] を達成した患者の割合として定義されます。
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すべての試験評価時点での登録からの時間 - 最大で約 1 回評価されます。最初の患者の登録後44か月
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応答時間
時間枠：客観的反応が最初に記録された日から、進行、再発または死亡が最初に記録された日まで。最初の患者の登録後44か月
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客観的反応（RECIST v1.1によるとCRまたはPR）の最初の文書化日から最初に文書化された進行、再発または死亡日までの間隔として定義されます
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客観的反応が最初に記録された日から、進行、再発または死亡が最初に記録された日まで。最初の患者の登録後44か月
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CTCAE v5.0による有害事象
時間枠：最大で約1000円まで査定。最初の患者の登録後44か月
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治療の安全性と忍容性を評価すること。
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最大で約1000円まで査定。最初の患者の登録後44か月
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症状別および全体的な生活の質
時間枠：ベースラインから治療の24週間まで評価
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QoL は、6 つの症状 (すなわち、食欲不振、疲労、咳、呼吸困難、喀血および痛み) と、症候性苦痛、通常の活動、および全体的な QoL に対処する 3 つの項目を含む 9 項目の質問票である肺がん症状スケールによって評価されます。
主要な QoL エンドポイントは、ベースラインから治療 24 週間までの LCSS 合計スコア (9 項目すべての平均) の変化です。
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ベースラインから治療の24週間まで評価
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- スタディチェア：Matthias Guckenberger, MD-PhD、University Hospital, Zürich
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, Lee KH, Dechaphunkul A, Imamura F, Nogami N, Kurata T, Okamoto I, Zhou C, Cho BC, Cheng Y, Cho EK, Voon PJ, Planchard D, Su WC, Gray JE, Lee SM, Hodge R, Marotti M, Rukazenkov Y, Ramalingam SS; FLAURA Investigators. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137. Epub 2017 Nov 18.
- Weickhardt AJ, Scheier B, Burke JM, Gan G, Lu X, Bunn PA Jr, Aisner DL, Gaspar LE, Kavanagh BD, Doebele RC, Camidge DR. Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2012 Dec;7(12):1807-1814. doi: 10.1097/JTO.0b013e3182745948.
- Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, Cho BC, Gray JE, Ohe Y, Zhou C, Reungwetwattana T, Cheng Y, Chewaskulyong B, Shah R, Cobo M, Lee KH, Cheema P, Tiseo M, John T, Lin MC, Imamura F, Kurata T, Todd A, Hodge R, Saggese M, Rukazenkov Y, Soria JC; FLAURA Investigators. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50. doi: 10.1056/NEJMoa1913662. Epub 2019 Nov 21.
- Wang X, Zeng M. First-line tyrosine kinase inhibitor with or without aggressive upfront local radiation therapy in patients with EGFRm oligometastatic non-small cell lung cancer: Interim results of a randomized phase III, open-label clinical trial (SINDAS) (NCT02893332). Journal of Clinical Oncology 2020; 38(15_suppl): 9508-
- Misale S, Fatherree JP, Cortez E, Li C, Bilton S, Timonina D, Myers DT, Lee D, Gomez-Caraballo M, Greenberg M, Nangia V, Greninger P, Egan RK, McClanaghan J, Stein GT, Murchie E, Zarrinkar PP, Janes MR, Li LS, Liu Y, Hata AN, Benes CH. KRAS G12C NSCLC Models Are Sensitive to Direct Targeting of KRAS in Combination with PI3K Inhibition. Clin Cancer Res. 2019 Jan 15;25(2):796-807. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0368. Epub 2018 Oct 16.
- Palma DA, Olson R, Harrow S, Gaede S, Louie AV, Haasbeek C, Mulroy L, Lock M, Rodrigues GB, Yaremko BP, Schellenberg D, Ahmad B, Griffioen G, Senthi S, Swaminath A, Kopek N, Liu M, Moore K, Currie S, Bauman GS, Warner A, Senan S. Stereotactic ablative radiotherapy versus standard of care palliative treatment in patients with oligometastatic cancers (SABR-COMET): a randomised, phase 2, open-label trial. Lancet. 2019 May 18;393(10185):2051-2058. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32487-5. Epub 2019 Apr 11.
- Iyengar P, Wardak Z, Gerber DE, Tumati V, Ahn C, Hughes RS, Dowell JE, Cheedella N, Nedzi L, Westover KD, Pulipparacharuvil S, Choy H, Timmerman RD. Consolidative Radiotherapy for Limited Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Jan 11;4(1):e173501. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.3501. Epub 2018 Jan 11.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- ETOP 17-20
- 2020-004114-35 (EudraCT番号)
- ESR-19-20384 (その他の識別子：AstraZeneca)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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