Ozymertynib i miejscowa radioterapia ablacyjna u pacjentów z synchronicznym NSCLC z skąpoprzerzutową mutacją EGFR (STEREO) (STEREO)

Celowanie w mutację receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) zasadniczo zmieniło leczenie przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC).

W kilku randomizowanych badaniach III fazy porównano TKI pierwszej generacji (erlotynib lub gefitynib) lub drugiej generacji (afatynib) ukierunkowane na EGFR ze standardową chemioterapią opartą na platynie i we wszystkich odnotowano znaczną poprawę wskaźników obiektywnych odpowiedzi (ORR) i przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) ). W przypadku pacjentów, u których rozwinęła się oporność na TKI w wyniku mutacji T790M, która jest mechanizmem oporności u około 50% pacjentów, ozymertynib jest lepszy w porównaniu z chemioterapią opartą na platynie ze znaczną i istotną klinicznie poprawą ORR i PFS. Niedawno w badaniu FLAURA wykazano poprawę PFS ozymertynibu w porównaniu z TKI pierwszej generacji (erlotynib lub gefitynib) w przypadku nieleczonego zaawansowanego NDRP z mutacją EGFR, bez różnic w ORR. W dłuższej obserwacji stosowanie ozymertynibu w pierwszej linii wiązało się również z poprawą przeżycia.

Integracja terapii miejscowej z leczeniem multimodalnym jest obiecującą strategią przezwyciężenia ograniczeń związanych z samymi TKI ukierunkowanymi na EGFR, pomimo pacjentów cierpiących na przerzutowe stadium choroby. Opiera się to na obserwacjach, że progresja choroby po TKI ukierunkowanej na EGFR występuje najczęściej w pierwotnych miejscach przerzutów i że większość pacjentów wykazuje progresję choroby w ograniczonej liczbie zmian przerzutowych, sytuację określaną jako oligoprogresja. Al-Halabi i in. zgłosili w serii 49 pacjentów, że u 47,0%, 32,6% i 20,4% pacjentów doszło do pierwotnego uszkodzenia miejsca, połączonego uszkodzenia miejsca pierwotnego i odległego oraz uszkodzenia miejsca odległego jako pierwszej progresji choroby do TKI ukierunkowanego na EGFR. Wielkość guza pierwotnego była najbardziej znaczącym predyktorem pierwotnego uszkodzenia miejsca. Li i in. zgłosili około 266 pacjentów leczonych pierwszego rzutu TKI ukierunkowanymi na EGFR, a progresję choroby odnotowano w pierwotnych i odległych miejscach odpowiednio u 39% i 61%. Guo i in. zgłaszali progresję choroby w pierwotnych lokalizacjach, łącznie w pierwotnych i odległych miejscach oraz odległych miejscach odpowiednio u 50%, 28% i 22%. W konsekwencji TKI ukierunkowane na EGFR wydają się mniej skuteczne w kontrolowaniu ognisk choroby makroskopowej, gdzie resztkowe komórki nowotworowe ostatecznie nabywają oporność i stają się źródłem dalszego postępu choroby.

Wczesna diagnostyka obrazowa ognisk oligoprogresji choroby i ich miejscowa ablacja połączona z kontynuacją TKI to jedna ze strategii przezwyciężenia rozwoju oporności: miejsca przerzutów z nabytą opornością na TKI ukierunkowane na EGFR są likwidowane przez miejscowe leczenie ablacyjne, niezależnie od podstawowego mechanizmu oporności , podczas gdy miejsca niepostępujące i wrażliwe na EGFR są stale celowane i kontrolowane przez terapię TKI. Ta połączona strategia modalna wykazała obiecujące wyniki w kilku badaniach retrospektywnych, w tym w niedawnym szwajcarskim badaniu kohortowym, w którym miejscowe leczenie ablacyjne dodane do kontynuacji leczenia ozymertynibem u pacjentów z oligoprogresywnym NSCLC z mutacją T790M zostało zidentyfikowane jako interwencja wydłużająca całkowite przeżycie (OS). Randomizowane badanie fazy II testuje obecnie tę hipotezę miejscowej radioterapii ablacyjnej u pacjentów z oligoprogresywnym NSCLC z mutacją kierowcy (NCT03256981); ocena płynnej biopsji w celu oceny odpowiedzi jest ważnym translacyjnym punktem końcowym służącym do identyfikacji pacjentów z resztkową oporną chorobą po miejscowym leczeniu ablacyjnym.

Jednak strategia miejscowej eradykacji choroby oligoprogresywnej ma ograniczenie polegające na tym, że obrazowanie może wykryć rozwój oporności tylko wtedy, gdy przełożyło się to już na makroskopowo postępującą chorobę. Ogólnoustrojowe rozprzestrzenianie się choroby opornej poza początkowe miejsca rozwoju nabytej oporności mogło już wtedy nastąpić, co potwierdza odkrycie, że u większości pacjentów rozwija się dalsza progresja choroby po miejscowym leczeniu ablacyjnym. W związku z tym istnieje silne uzasadnienie wczesnego ukierunkowania na miejscowe ogniska choroby o wysokim ryzyku rozwoju nabytej oporności na EGFR, zanim rozwinie się progresja oparta na obrazowaniu. Ta strategia jest poparta retrospektywnymi danymi pacjentów z przerzutami do mózgu, u których wczesna radiochirurgia połączona z TKI ukierunkowanym na EGFR poprawiła OS w porównaniu z samym TKI ukierunkowanym na EGFR i opóźnioną radioterapią w czasie progresji choroby (HR 0,39, 46 miesięcy vs. 25 miesięcy) . Hipotezę wstępnego SBRT potwierdza niedawne randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z skąpoprzerzutowymi NSCLC z mutacją EGFR, leczonych TKI pierwszej generacji EGFR, zaprezentowane na ASCO 2020, które wykazało korzyści w zakresie PFS i OS w przypadku wczesnego zastosowania SBRT w porównaniu z sama terapia systemowa. Jednak to badanie jest ograniczone przez zastosowanie wyłącznie TKI pierwszej generacji, a zwłaszcza chemioterapii jako obowiązkowego leczenia drugiego rzutu.

W kilku randomizowanych badaniach oceniano ostatnio wartość skojarzonej terapii ogólnoustrojowej z miejscową terapią ablacyjną w przypadku skąpoprzerzutowego NSCLC. We wszystkich badaniach wykazano istotną i istotną klinicznie poprawę OS lub PFS po dodaniu miejscowej terapii ablacyjnej do standardowej terapii systemowej. Jednak badania te obejmowały tylko bardzo niewielu pacjentów z NSCLC z aktywującymi mutacjami kierującymi, a korzyści z dodania wcześniejszej radioterapii miejscowej mogą być mniejsze lub większe w tej populacji pacjentów z NSCLC z aktywującymi mutacjami kierującymi i leczeniem TKI: mniejsze ze względu na wyższą skuteczność ogólnoustrojową TKI w porównaniu z chemioterapią lub większą, ponieważ korzyści z leczenia miejscowego mogą stać się najbardziej oczywiste, jeśli potencjalna choroba mikroskopowa jest skutecznie kontrolowana za pomocą TKI.

W związku z tym istnieje kliniczna potrzeba oceny miejscowej terapii ablacyjnej u pacjentów z skąpymi przerzutami NSCLC z mutacją EGFR, a jednocześnie mocne uzasadnienie, że ta populacja może odnieść w szczególności korzyść z leczenia skojarzonego: oczekuje się, że korzyść z miejscowej terapii ablacyjnej będzie największa w sytuacjach skutecznych terapii systemowych w celu kontrolowania miejscowo nieleczonej mikroskopowej choroby, co jest prawdziwe w przypadku celowania w EGFR.