Osimertinib och lokalt ablativ strålbehandling hos patienter med synkron oligometastaserande EGFR-mutant NSCLC (STEREO) (STEREO)

Inriktning på mutation av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) har i grunden förändrat behandlingen av metastaserande icke-småcelligt lungkarcinom (NSCLC).

Flera randomiserade fas III-studier har jämfört första generationens (erlotinib eller gefitinib) eller andra generationens (afatinib) EGFR-inriktade TKI med standard platinabaserad kemoterapi och alla rapporterade signifikant förbättrade objektiva svarsfrekvenser (ORR) och progressionsfri överlevnad (PFS). ). För patienter med TKI-resistensutveckling genom T790M-mutation, vilket är resistensmekanismen hos cirka 50 % av patienterna, är osimertinib överlägsen jämfört med platinabaserad kemoterapi med signifikant och kliniskt relevant förbättrad ORR och PFS. Nyligen rapporterade FLAURA-studien förbättrad PFS för osimertinib jämfört med första generationens TKI (erlotinib eller gefitinib) för obehandlad EGFRmutant avancerad NSCLC, utan skillnader i ORR. Vid längre uppföljning var första linjens osimertinib också associerat med förbättrad överlevnad.

Integrering av lokal terapi i en multimodalitetsbehandling är en lovande strategi för att övervinna begränsningarna hos enbart EGFR-inriktade TKI, trots att patienter lider av ett metastaserande sjukdomsstadium. Detta är baserat på observationerna att sjukdomsprogression under EGFR-inriktad TKI oftast inträffar vid de ursprungliga platserna för metastaserande sjukdom och att majoriteten av patienterna visar sjukdomsprogression i ett begränsat antal metastaserande lesioner, en situation som definieras som oligoprogression. Al-Halabi et al. rapporterade i en serie av 49 patienter att 47,0 %, 32,6 % och 20,4 % av patienterna utvecklade fel på det ursprungliga stället, kombinerat fel på det ursprungliga stället och det avlägsna stället och fel på det avlägsna stället som första progression av sjukdomen till EGFR-inriktad TKI. Primär tumörstorlek var den mest signifikanta prediktorn för fel på den ursprungliga platsen. Li et al. rapporterade cirka 266 patienter som behandlats med första linjens EGFR-inriktade TKI och sjukdomsprogression rapporterades på ursprungliga och avlägsna platser i 39 % respektive 61 %. Guo et al. rapporterade sjukdomsprogression på ursprungliga platser, kombinerade ursprungliga och avlägsna platser och avlägsna platser i 50 %, 28 % respektive 22 %. Följaktligen verkar EGFR-inriktade TKI: er mindre effektiva för att kontrollera platser för makroskopisk sjukdom, där kvarvarande cancerceller slutligen förvärvar resistens och blir källan till ytterligare sjukdomsprogression.

Tidig avbildningsbaserad detektion av oligoprogressiva sjukdomsställen och deras lokala ablation kombinerat med fortsättning av TKI är en strategi för att övervinna denna resistensutveckling: metastatiska ställen med förvärvad resistens mot EGFR-riktade TKI utrotas genom lokal ablativ behandling, oavsett den underliggande resistensmekanismen , medan icke-progresserande och EGFR-känsliga platser kontinuerligt målinriktas och kontrolleras av TKI-terapi. Denna kombinerade modalitetsstrategi har visat lovande resultat i flera retrospektiva studier, inklusive en nyligen genomförd schweizisk kohortstudie, där lokalt ablativ behandling som lagts till fortsättning av osimertinib hos oligoprogressiva T790M-mutant NSCLC-patienter identifierades som den intervention som förlängde den totala överlevnaden (OS). En randomiserad fas II-studie testar för närvarande denna hypotes om lokalt ablativ strålbehandling för oligoprogressiv förarmuterade NSCLC-patienter (NCT03256981); bedömning av flytande biopsi för svarsutvärdering är en viktig translationell slutpunkt för att identifiera patienter med kvarvarande resistent sjukdom efter lokal ablativ behandling.

Strategin för lokal utrotning av oligoprogressiv sjukdom har dock den begränsningen att bildbehandling endast kan upptäcka resistensutveckling när detta redan har översatts till makroskopiskt progressiv sjukdom. Systemisk spridning av resistent sjukdom bortom de initiala platserna för förvärvad resistensutveckling kan då redan ha skett, vilket stöds av upptäckten att majoriteten av patienterna utvecklar ytterligare sjukdomsprogression efter lokal ablativ behandling. Följaktligen finns det ett starkt skäl för tidig inriktning på lokala sjukdomsställen med hög risk för att utveckla förvärvad EGFR-resistens, innan avbildningsbaserad progression har utvecklats. Denna strategi stöds av retrospektiva data från patienter med hjärnmetastaser, där tidig strålkirurgi kombinerat med EGFR-riktad TKI förbättrade OS jämfört med enbart EGFR-inriktad TKI och fördröjd strålbehandling vid tidpunkten för sjukdomsprogression (HR 0,39, 46 månader vs 25 månader) . Hypotesen om upfront SBRT stöds av en nyligen genomförd randomiserad fas III-studie av patienter med oligo-metastaserande EGFR-muterad NSCLC behandlade med första generationens EGFR TKI som presenterades vid ASCO 2020, som visade en PFS- och OS-fördel för tidig användning av SBRT jämfört med enbart systemisk terapi. Denna studie är dock begränsad av användningen av enbart första generationens TKI, och särskilt av kemoterapi som obligatorisk andrahandsbehandling.

Värdet av kombinerad modalitet systemisk terapi med lokalt ablativ terapi för oligo-metastatisk NSCLC har nyligen utvärderats i flera randomiserade studier. Alla studier rapporterade en signifikant och kliniskt relevant förbättrad OS eller PFS för att lägga till lokalt ablativ terapi till standardbehandling av systemisk terapi. Dessa studier inkluderade dock endast mycket få NSCLC-patienter med aktiverande förarmutationer och fördelen med att lägga till lokal strålbehandling i förväg kan vara mindre eller större i denna NSCLC-patientpopulation med aktiverande förarmutationer och behandling med TKI:er: mindre på grund av den högre systemiska effekten av TKI: er jämfört med kemoterapi eller större eftersom fördelen med lokal behandling kan bli mest uppenbar om potentiell mikroskopisk sjukdom framgångsrikt kontrolleras av TKI.

Följaktligen finns det ett kliniskt behov av att utvärdera lokal ablativ terapi hos oligo-metastaserande EGFR-mutant NSCLC-patienter och samtidigt ett starkt skäl att denna population kan dra särskilt nytta av en kombinerad modalitetsbehandling: fördelen med lokal ablativ terapi förväntas vara störst i situationer med effektiva systemiska terapier för att kontrollera lokalt obehandlad mikroskopisk sjukdom, vilket är sant för EGFR-målinriktning.