Osimertinibe e radioterapia localmente ablativa em pacientes com NSCLC mutante EGFR oligo-metastático síncrono (STEREO) (STEREO)

O direcionamento da mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) mudou fundamentalmente o tratamento do carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC) metastático.

Vários estudos randomizados de fase III compararam TKIs de primeira geração (erlotinibe ou gefitinibe) ou de segunda geração (afatinibe) direcionados ao EGFR com quimioterapia padrão à base de platina e todos relataram taxas de resposta objetiva (ORR) significativamente melhoradas e sobrevida livre de progressão (PFS ). Para pacientes com desenvolvimento de resistência a TKI pela mutação T790M, que é o mecanismo de resistência em cerca de 50% dos pacientes, osimertinibe é superior em comparação à quimioterapia baseada em platina com ORR e PFS significativamente e clinicamente relevantes. Recentemente, o estudo FLAURA relatou PFS melhorado de osimertinib em comparação com TKI de primeira geração (erlotinib ou gefitinib) para NSCLC avançado com mutação EGFR não tratado, sem diferenças na ORR. Em um acompanhamento mais longo, osimertinibe de primeira linha também foi associado à melhora da sobrevida.

A integração da terapia local em um tratamento multimodal é uma estratégia promissora para superar as limitações dos TKIs direcionados ao EGFR sozinhos, apesar dos pacientes sofrerem de um estágio metastático da doença. Isso se baseia nas observações de que a progressão da doença sob TKI direcionado ao EGFR ocorre com mais frequência nos locais originais da doença metastática e que a maioria dos pacientes apresenta progressão da doença em um número limitado de lesões metastáticas, uma situação definida como oligoprogressão. Al-Halabi et al. relataram em uma série de 49 pacientes que 47,0%, 32,6% e 20,4% dos pacientes desenvolveram falha no local original, falha combinada no local original e local distante e falha no local distante como primeira progressão da doença para TKI direcionado ao EGFR. O tamanho do tumor primário foi o preditor mais significativo para falha no local original. Li et ai. relataram cerca de 266 pacientes tratados com TKI direcionado ao EGFR de primeira linha e a progressão da doença foi relatada em locais originais e distantes em 39% e 61%, respectivamente. Guo et al. relataram progressão da doença em locais originais, combinados locais originais e distantes e locais distantes em 50%, 28% e 22%, respectivamente. Consequentemente, os TKIs direcionados ao EGFR parecem menos eficazes no controle de locais de doença macroscópica, onde as células cancerígenas residuais adquirem resistência e se tornam a fonte de progressão adicional da doença.

A detecção precoce baseada em imagem de locais de doença oligoprogressiva e sua ablação local combinada com a continuação do TKI é uma estratégia para superar esse desenvolvimento de resistência: locais metastáticos com resistência adquirida a TKI direcionados ao EGFR são erradicados por tratamento localmente ablativo, independentemente do mecanismo de resistência subjacente , enquanto os locais não progressivos e sensíveis ao EGFR são continuamente direcionados e controlados pela terapia com TKI. Esta estratégia de modalidade combinada mostrou resultados promissores em vários estudos retrospectivos, incluindo um recente estudo de coorte suíço, onde o tratamento localmente ablativo adicionado à continuação de osimertinibe em pacientes com CPNPC oligoprogressivo T790M mutante foi identificado como a intervenção que prolongou a sobrevida global (OS). Um estudo randomizado de fase II está atualmente testando esta hipótese de radioterapia localmente ablativa para pacientes com NSCLC com mutação condutora oligoprogressiva (NCT03256981); a avaliação da biópsia líquida para avaliação da resposta é um ponto final translacional importante para identificar pacientes com doença resistente residual após tratamento localmente ablativo.

No entanto, a estratégia de erradicação local da doença oligoprogressiva tem a limitação de que a imagem só pode detectar o desenvolvimento de resistência quando isso já se traduziu em doença macroscopicamente progressiva. A disseminação sistêmica da doença resistente além dos locais iniciais de desenvolvimento de resistência adquirida pode já ter ocorrido, o que é corroborado pelo achado de que a maioria dos pacientes desenvolve progressão adicional da doença após o tratamento localmente ablativo. Consequentemente, há uma forte justificativa para direcionar precocemente os locais da doença com alto risco de desenvolver resistência adquirida ao EGFR, antes que a progressão baseada em imagem tenha se desenvolvido. Esta estratégia é suportada por dados retrospectivos de pacientes com metástases cerebrais, onde a radiocirurgia precoce combinada com TKI direcionado a EGFR melhorou a OS em comparação com TKI direcionado a EGFR sozinho e radioterapia atrasada no momento da progressão da doença (HR 0,39, 46 meses vs 25 meses) . A hipótese de SBRT inicial é apoiada por um recente estudo randomizado de fase III de pacientes com NSCLC oligometastático com mutação EGFR tratados com TKIs EGFR de primeira geração apresentados na ASCO 2020, que demonstraram um benefício de PFS e OS para uso precoce de SBRT em comparação com apenas terapia sistêmica. No entanto, este estudo é limitado pelo uso apenas de TKIs de primeira geração e, especialmente, pela quimioterapia como tratamento obrigatório de segunda linha.

O valor da terapia sistêmica de modalidade combinada com terapia localmente ablativa para NSCLC oligometastático foi recentemente avaliado em vários estudos randomizados. Todos os estudos relataram um OS ou PFS significativamente e clinicamente relevante para a adição de terapia ablativa local à terapia sistêmica padrão de atendimento. No entanto, esses estudos incluíram apenas poucos pacientes com NSCLC com mutações de driver ativadoras e o benefício de adicionar radioterapia local inicial pode ser menor ou maior nesta população de pacientes com NSCLC com mutações de driver de ativação e tratamento com TKIs: menor por causa da maior eficácia sistêmica dos TKIs comparado à quimioterapia ou maior porque o benefício do tratamento local pode se tornar mais óbvio se a doença microscópica potencial for controlada com sucesso por TKIs.

Consequentemente, há uma necessidade clínica de avaliar a terapia localmente ablativa em pacientes com CPNPC oligometastático EGFR mutante e, simultaneamente, uma forte justificativa de que essa população pode se beneficiar em particular de uma modalidade combinada de tratamento: espera-se que o benefício da terapia localmente ablativa seja maior em situações de terapias sistêmicas eficazes para controlar doenças microscópicas não tratadas localmente, o que é verdadeiro para o direcionamento de EGFR.